盐酸多西环素脱水母液中对甲苯磺酸的回收应用研究

徐 兵，王 玉，程晓兵

(盐城苏海制药有限公司 研发中心，江苏 盐城 224145)

1 引言

盐酸多西环素又称盐酸脱氧土霉素，强力霉素[1-2]，是抗生素药。有广谱抗菌作用，用于革兰氏阳性球菌和阴性杆菌引起的轻症感染，也可用于恙虫病等立克次体的感染，对阿巴疾痢及非典型性肺炎也有效。

目前盐酸多西环素的生产工艺主要以土霉素为主要原料，经氯代、脱水，氢化、置换、精制而得[1]，盐酸多西环素的脱水母液[3]是生产反应的第2工序。脱水工艺分别以对甲苯磺酸(PSTA)为原料，经置换后这种原料最终残留在母液中，该步的反应母液经碱中和回收乙醇后，残液中含有大量的高COD深色有毒废液，成为重要的污染源[4]，因为对甲苯磺酸除了具有磺酸基团外，还有甲基官能团，废水酸性强，毒性大，可生化性差。

国内有文献[2]报道根据该废水的特殊性，选用三烷基胺为络合剂、正辛醇和磺化煤油为稀释剂、氢化化钠为反萃取剂，进行萃取--反萃取实验研究，但因为强力霉素生产过程中溶剂量非常大，1吨强力霉素产生12吨的脱水母液，而萃取剂量与母液用量达到1:1时才能有明显的效果，这样有机萃取剂的使用量也非常大，投资与成本都较高，不利于工业化大生产。

本技术是一种通过碱中和、转化、过滤浓缩等分离技术联用，实现强酸性有机芳香化合物从废水中的有效分离并能循环套用的方法。首先在搅拌状态下向废水母液中加入强碱弱酸盐中和后得到对应的对甲苯磺酸钠盐，然后再通过酸化，过滤、提纯得对甲苯磺酸，并将对甲苯磺酸循环重复使用。因对甲苯磺酸供应紧张，回收利用后，不但减少废水中污染物的排放量，使废水具有可深化性，且大大降低了盐酸多西环素的生产成本。

2 实验材料与方法

2.1 实验仪器及药品

电动搅拌器、电热器、pH计、电子天平、水分仪、温度计、三口烧瓶、冷凝管，及其他玻璃仪器若干，安捷伦液相色谱仪。

盐酸多西环素转化母液、氯化钠及其他常用药品。

2.2 对甲苯磺酸钠的回收方法

①取脱水母液600 mL加强碱弱酸盐碱中和后至pH值6～7，蒸馏回收乙醇至液温80 ℃。②将残液加入一定量的水③加入定量的活性炭脱色，脱色后的滤液用旋转蒸馏器蒸干得对甲苯磺酸钠盐。

2.3 对甲苯磺酸的制备方法

①将对甲苯磺酸钠加入一定量的无水乙醇中。②向对甲苯磺酸钠乙醇溶液中加入定量的酸。③降温至0 ℃开始保温， 5h后直接过滤， 滤液加入定量的活性炭脱色。④将脱色后的滤液在小于60 ℃减压浓缩。⑤等出现白色结晶时即停止浓缩，冷却后析出晶体，经抽滤、减压低温(30～40 ℃)干燥即得对甲苯磺酸。

2.4 对甲苯磺酸的分析方法

2.4.1 对甲苯磺酸的含量分析[5]

分析条件：

岛津液相色谱仪LC-20AT,配多波长SPD-20A检测器

甲醇(色谱纯)，对甲苯磺酸、正四丁基溴化铵分析纯。实验用水为二次蒸馏水。工业脱水母液盐城苏海制药有限公司提供。

色谱条件

Kromasi-C18柱(250×4.6 mm)；流动相为V(甲醇): V(0.01 mol/L正四丁基溴化铵溶液)=50:50；波长：235 nm ；流速1 mL/min；柱温：30 ℃。

样品制备

采用标准物质的保留时间对样品峰定性，采用外标法用峰面积计算定量。依次配制不同浓度的对甲苯磺酸标准溶液进行分析，以质量浓度(mg/L)为横坐标，峰面积为纵坐标绘制校准曲线。

A: 准确称取对甲苯磺酸0.0100 g置于50 mL烧杯中，用水充分溶解并定容在100 mL容量瓶中，混匀，配成质量浓度100 mg/L的标准溶液，将用水逐级稀释的标准工作液在上述色谱条件下进样10 μL，记录谱图，以峰面积y对甲苯磺酸进样浓度x作线性回归，分别绘制两条校准曲线，回归方程为：y=22.467x+0.5397，R2=0.9916。

B：准确称取含对甲苯磺酸的试样0.0200 g于50 mL容量瓶中，移取2 mL ，定容至10 mL容量瓶中，取10μL进样。根据峰面积代入标准回归曲线方程，计算得出对甲苯磺酸含量。

2.4.2 脱水母液中对甲苯磺酸的含量分析

分别取生产中不同批次的盐酸多西环素脱水母液，分析对甲苯磺酸含量在6.84%～8.63 %之间。平均含量在7%左右，根据公司月产盐酸多西环素100吨计算，每天将产生脱水母液量约为36吨，每天的脱水母液中含有对甲苯磺酸5吨左右，若将对甲苯磺酸进行回收回用，不但能降低企业的生产成本、提高在同行中的竞争力，缓解环保压力。因此研究对甲苯磺酸的回收回用意义重大。

3 结果与讨论

3.1 脱水母液中对甲苯磺酸钠盐的回收条件

强酸弱碱盐试验条件优化：经强酸弱碱盐中和后的母液蒸馏处理后的残液，用活性炭脱色后，用旋转蒸发仪进行浓缩得对甲苯磺酸钠，但为了提高产品的产率，对工艺条件的参数进行了优化和筛选，如下图所示：

图1 保温时间与回收对甲苯磺酸钠量的关系

图2 脱水母液体积与加入碱金属盐的量与回收对甲苯磺酸钠的关系

取定量脱水母液进行实验优化，图表数据显示后的工艺参数如下：

(1)图1中保温时间选定4个参数进行对比验证显示时，保温时间4 h产生的磺基水杨酸比保温时间3h产生的量多2.8～3 g，且继续保温后5 h后，产生的对甲苯磺酸钠量变化不大，因此确定保温时间为4h。

(2)图2中对甲苯磺酸钠的回收量与强碱弱酸盐的加入量影响很大，盐量加入过多，产生的对甲苯磺酸钠的含盐量较多，含量偏低，当加入量过少时，对甲苯磺酸钠的量的回收量偏少。因此转化母液体积与加入强碱弱酸盐的量比值为15:1时，条件最佳。

3.2 对甲苯磺酸钠盐转化成对甲苯磺酸的条件优化

由于第一步回收的是对甲苯磺酸钠盐，只有将其转化成对甲苯磺酸，才能用脱水制备工段形成11-α氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐。因此考虑选择溶媒及酸化条件、活性炭的脱色提高回收物质的外观及去杂，过滤后脱去溶媒得到成品，有关工艺要点如下：

3.2.1 酸化时溶媒的选择及温度的确定

由于对甲苯磺酸钠及强碱弱酸盐溶于水而不溶于乙醇，而其对应的酸在乙醇中的溶解度很大，因此无水乙醇酸化反应的溶媒，既能将其钠盐在酸性条件下转化成酸，又能去除不溶于乙醇的杂质钠盐。

将对甲苯磺酸钠加入无水乙醇中，由于在无水乙醇中几乎微溶，若温度较高，酸化反应很难进行，经筛选后，将酸化反应温度控制在0 ℃反应。

3.2.2 酸用量及乙醇量、脱色时间、活性炭数量的确定

酸用量与乙醇用量紧密相连，酸用量过多，会导致整个体系乙醇酸浓度偏高，得到的对甲苯磺酸蒸不干，外观差。活性炭的用量及脱色时间对转化后的对甲苯磺酸外观和含量决定因素较大，由于各参数之间存在因果关系，我们对活性炭数量A脱色时间B酸用量C及乙醇用量D四因素采用正交试验来确定，每一因素取3水平，结果如表1及表2。

、

表1 正交试验L9(34)(50 g对甲苯磺酸钠盐)Table 1 orthogonal test L9(34)(50 g sulfo-sodium salicylate)

表2 数据分析Table 2 data analysis

从表2数据可知：按对甲苯磺酸得量作为评论标准应选A3(A1)B2C2D2，4因素从主至次水平为DCBA,产品含量作为评判标准应选A1B2C3D2，4因素从主至次水平为DBAC，其中C的影响因素最大，其余可认为次要因素，综合两项分析，可选定最优方案为A3B2C2D2，也即50 g对甲苯磺酸钠盐应选用活性炭2.5 g、脱色时间30 min，酸用量30 mL，乙醇用量300 mL的酸化方案，最终总回收率达90%～95%。

3.2.3 回收对甲苯磺酸回用于合成11-α氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐

表3 回收对甲苯磺酸回用于脱水物成盐实验数据Table 3 recovery of sulphide salicylic acid for hydrogenated salt test data

从表3数据可知：取等量同批11-α氯代甲烯土霉素合成[3]料液，用新对甲苯磺酸与回收对甲苯磺酸进行成盐，成盐得到的11-α氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的重量收率与质量[6]两者相当。

本实验技术是一种通过碱中和、转化、过滤浓缩等分离技术联用，实现强酸性有机芳香化合物从废水中的有效分离并能循环套用的方法。首先在搅拌状态下向废水母液中加入强碱弱酸盐中和，然后再通过蒸馏、酸化，过滤、提纯得对甲苯磺酸，并将对甲苯磺酸循环重复使用。通过小试、中试和试生产验证表明，该项技术工业化设备投资少、占地面积小、操作简便、能消耗小、技术成熟，回收回用率高等优点，有效解决了强力霉素的清洁化生产和资源再生等问题。通过小试、中试和产业化大产生，运行情况良好，形成了处理12000吨强力霉素脱水母液，并资源化利用对甲苯磺酸830吨，降低成本500多万元，降低固废转移费用400万元左右。

4 结论

(1)盐酸多西环素脱水母液，经调节pH值将乙醇回收后，可将被转化对甲苯磺酸钠盐酸化成对甲苯磺酸。回收对甲苯磺酸钠的较佳方案为：将温度升到45～50 ℃时保温4 h后，且加入碱金属盐的量与脱水母液的体积比为15:1时，析出的对甲苯磺酸钠达最大值，且通过回收钠盐后的母液套用，对甲苯磺酸钠的回收率达95%～98%。

(2)将对甲苯磺酸钠转化成对应的较佳方案为：50 g对甲苯磺酸钠盐应选用活性炭2.5 g、脱色时间30 min，酸用量30 mL，乙醇用量300 mL的酸化方案，最终总回收率达90%～95%

[1] 中华人民共和国卫生部药典委员会. 中华人民共和国药典[M].北京：化学工业出版社，1995:525-527.

[2] 张 凌.强力霉素生产废水处理与资源化研究[D].郑州：河南大学，2006.

[3] 江苏科易达环保科技有限公司.盐城苏海制药有限公司年产1000吨强力霉素和年产800吨果糖、300吨尿囊素、50吨右旋糖酐搬迁项目[OB/OL].[2015-01-09]. http://www.suhai.cc/mtzx1.asp?id=847.

[4] 王菊思，赵丽辉.芳香化合物生物降解性研究[J].环境学学报，1995，15(4):407-415.

[5] 赵学梅，邵 燕，陆朝阳，等.高效液相色谱法测定工业废水中5-磺基水杨酸[J].光谱实验室，2012 , 29 (3) :1375-1378.

[6] 国家药典委员会.中华人民共和国药典2010版二部.盐酸多西环素[M].北京：化学工业出版社，2010.