氨甲环酸在产后出血的应用

张小冉 万晓红（通讯作者）

（昆明医科大学第二附属医院重症医学科 云南 昆明 650000）

1.产后出血的定义

产后出血(postpartum hemorrhage，PPH)是分娩期严重的并发症及危急症，且是导致全球孕产妇患病及死亡的常见原因之一。全球发病率估计在6%至11%之间，具有显著的区域差异[1]。PPH居我国产妇死亡原因首位，且随着二胎政策的放开，产后出血发生率呈逐渐上升趋势。

目前随着各国对PPH的研究持续深入，其诊断标准和诊疗流程不断被补充和完善。现阶段临床上常用的定义为，阴道分娩后24h累计失血量≥500mL；剖宫产术后累计失血量≥1000ml或者出血同时伴有低血容量的症状和体征[2]。

2.产后出血的常见原因及处理

造成产后出血的危险因素常见于产后宫缩乏力、产道损伤、胎盘因素与凝血功能障碍等四大因素。对于产后出血患者，应该在开通输液通道，积极抢救失血性休克同时，针对个体化原因，初步判断出血原因，给予特异性处理。

比如对于宫缩乏力患者，立即给予子宫按摩，或者给予催产素促进子宫回缩，产后检查胎盘完整性，清理子宫。对产道损伤，在积极进行产道修补的同时，可以考虑予肌内注射止血药物，抑制出血。子宫腔填塞纱条是一种古老且成熟的止血方法，具有快速、有效，简单便于基层医院开展，普及率高；但对于如果操作不当，填塞不紧，宫腔内留有空隙，会导致失败。其他的止血方法为手术治疗，如子宫动脉结扎、宫底压迫缝合、子宫动脉栓塞等。但对于以上治疗方法失败者，要果断切除子宫。但子宫切除往往是最后不得已而为之的事，因为切除子宫意味着患者失去生育能力[3-4]。

3.孕产妇的凝血改变

有研究表面，由于大量失血导致的组织灌注不足会增加血管内皮细胞中血栓调节蛋白的产生。血栓调节蛋白与凝血酶结合形成凝血酶—血栓调节蛋白复合物（thrombin-TM-C）。尽管纤维蛋白原在凝血酶存在下产生纤维血栓，但由于凝血酶如上所述用于thrombin-TM-C，因此纤维血栓的产生减少。另外，thrombin-TM-C促进蛋白C的活化，并且活化的蛋白C不可逆地抑制因子Va和VⅢa并诱导凝血病，同时抑制纤溶酶原激活物抑制剂—1并促进组织纤溶酶原激活物（tPA）的增加。因此，纤溶酶的产生增加并促进纤维蛋白原降解的纤维蛋白溶解系统的增强[5]。

另一方面，PPH时为维持血容量而予静脉输液，与此同时带来的是稀释降低血液中凝血因子的浓度，使凝血功能障碍并加剧由于血栓形成失败引起的出血。

第三由于子宫本身是富含纤溶酶原复合物的器官，在受到手术、损伤时会导致纤溶亢进，从而会导致出血。

4.氨甲环酸及其在其他学科的应用

氨甲环酸（TAX）是一种抗纤维蛋白溶解药物，被认为是一种治疗及预防产后出血最有希望的候选药物。TAX为合成的氨基酸类抗纤溶药，能竞争性抑制纤维蛋白的赖氨酸位点与纤溶酶结合，从而抑制纤维蛋白凝块的裂解，产生止血作用，临床主要用于纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血[6]。

抗纤维蛋白溶解剂已广泛用于不同的医疗方案中。在一项创伤性随机临床试验中，损伤后3小时内给予TXA导致死亡率下降[7]。在该研究中，TXA最初以1g静脉注射（IV），然后1g给药，IV超过8小时作为连续输注。在创伤发生3小时后使用TXA并未改善患者的预后或生存率。重要的是，没有证据表明在创伤环境中使用TXA会增加血栓栓塞并发症的风险。基于这项研究，许多创伤中心已将TXA作为其急救方案的一部分。

氨甲环酸（和其他抗纤维蛋白溶解剂）在心血管手术中起关键作用。在接受冠状动脉搭桥手术的患者中，麻醉诱导后使用TXA可显著减少术后出血以及再次手术和血液的需要，在心脏手术中使用TXA与血栓栓塞并发症的增加无关。抗纤维蛋白溶解剂在心脏手术中的使用目前是标准治疗方法。

在整形外科手术中，围手术期使用TXA可显著降低手术出血和血液转运要求[8]。在神经外科，耳鼻咽喉科和肝移植等手术领域也有类似的发现[9]。

而2016年我院解京明等发表了一篇关于大剂量氨甲环酸用于脊柱矫形手术的安全性和有效性的研究[10]，研究中其TXA组患者在切皮前20min静脉输入100mkg剂量的TXA，随后给予维持量10mg/kg·h的TXA直到切口关闭；对照组给予等量的生理盐水替代。最终得出结论：大剂量TXA可有效减少脊柱矫形手术的术中失血与输血。并在对比了TXA组及对照组围手术期肝、肾功能指标，以及TXA组中未出现上／下肢静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死、癫痫及急性肾功能衰，大剂量TXA在脊柱矫形手术中的使用是安全的。

5.氨甲环酸用于产后出血的现状

5.1 氨甲环酸用于治疗PPH

基于孕产妇的特殊凝血状态，氨甲环酸在PPH早期治疗甚至是预防性的避免产后出血是目前研究的热点。故在2017年4月Lanc等发表了一项世界孕产妇抗纤维蛋白溶解临床试验（WOMAN Trial Collaborator）[11]。该实验是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，其中临床诊断为产后出血的妇女（无论分娩方式如何）在给予常规治疗的同时，被随机分配到静脉注射氨甲环酸或安慰剂的方案中。参与这项研究的包括21个高收入，中等收入和低收入国家的近200家医院，共有2万多名妇女。该项研究得出如下结论，早期使用（尤其是分娩后3小时内）静脉注射氨甲环酸可减少因临床诊断为产后出血的妇女由于出血而导致的孕产妇死亡，确定PPH患者出血死亡率显著下降19%，并且早期治疗似乎可以优化益处。试验中的不良事件(包括血栓栓塞事件)的发生、子宫切除术及所有其他死亡原因氨甲环酸组和安慰剂组相似，无明显差异。但该研究也有一定的局限性，如对于子宫切除病例，手术时间的不同可能弱化TAX与手术的相关性；TAX与全因死亡率的关系尚不明确。

近年也有两项荟萃分析，其中包括总共34项随机试验，得出结论，分娩时给予TXA导致失血减少，输血需求减少[12-13]。

为了更新之前的世卫组织(WHO)建议，2017年8月召开了一个指南制定小组（GDG），以审查和审议利益攸关方的最新分析，价值观和偏好，资源要求，成本效益，可接受性，关于用氨甲环酸治疗产后出血的可行性和公平性。世卫组织现已公布关于使用氨甲环酸治疗产后出血的最新建议[14]，该建议取代2012年的建议。

其建议的主要内容为早期使用静脉注射氨甲环酸（出生后3小时内），以及在阴道分娩或剖腹产后临床诊断为产后出血的妇女的标准治疗。根据抗纤维蛋白溶解临床试验中使用的给药方案，GDG支持以1mL/min（浓度为100mg/ml）静脉注射固定剂量1g（10～20分钟内给完）的氨甲环酸治疗，如果在30分钟后继续出血，或者如果在完成第一剂量后24小时内再次出血，则再静脉注射1g氨甲环酸。并且无论出血是否是由生殖道创伤或其他原因引起的，包括子宫收缩，都应该在产后出血的所有病例中给予氨甲环酸。

GDG小组考虑了氨甲环酸的益处和潜在危害，并强调3小时阈值（出生后），之后不应给予。这个建议是基于个体参与者对给药时间影响的数据荟萃分析[15]，表明治疗延迟似乎降低了益处，每延迟15分钟降低10%，3小时后无益处。产后出血3小时以上PPH妇女给予氨甲环酸可疑有潜在危害。故在诊断PPH后，尽快给予产后出血的治疗。但对于具有明确的抗纤维蛋白溶解治疗禁忌症的患者（例如，怀孕期间已知的血栓栓塞事件），应避免使用氨甲环酸治疗。

根据WHO指南，给予氨甲环酸应视为产后出血的标准治疗方案的一部分[14]。该方案包括更换液体，用子宫收缩剂治疗，监测生命体征和非手术（例如，双手压缩，子宫内球囊填塞，非气动抗冲击服，外部主动脉压迫）和外科手术（例如，支具缝合，动脉结扎或子宫切除术）[16]。

5.2 氨甲环酸用于预防产后出血

相对于应用TAX治疗产后出血，也有部分研究重点在于预防PPH，但很多研究质量有限。主要受限于样本量小，缺乏适当的随机化，缺乏双盲，以及主观终点的使用（例如，联合与血液制品的输注，综合估计失血）[1]。

最近一篇发表在《新英格兰杂志》的一项法国多中心的研究似乎弥补了这一缺失[17]。这是由法国15个医院接诊的4079名经阴道分娩的女性，以1：1的比例被随机分配到氨甲环酸组和安慰剂组（给予等量的生理盐水），TAX组在分娩后2分钟内缓慢给予氨甲环酸1g（持续30至60秒）。最终得出的结论是在接受预防性氨甲环酸治疗的经阴道分娩妇女中，使用TAX并没有导致至少500毫升的产后出血率明显低于安慰剂组。

并且该研究也对其不良事件进行了分析，在氨甲环酸组中呕吐或恶心的频率高于安慰剂组，但没有被列为严重病例事件。在对所有参与者进行3个月的电话随访（95%的可以接受），发现这几个月血栓栓塞事件的发生率在氨甲环酸组和安慰剂组之间没有显著差异。

法国的这项研究似乎与过去的一些小样本、单中心的剖宫产预防PPH的结果是相反的，所以我们可能还需要多中心、高质量的研究来明确氨甲环酸在对剖宫产预防性PPH是否有用。

6.氨甲环酸的安全性

虽然目前研究氨甲环酸的研究很多，并且这些研究所得出的结论是氨甲环酸安全性高，其中有少部分研究亦远远超过了说明书的使用范围，但亦需注意其作用机制是抑制纤维蛋白溶解。因此TAX可能会增加静脉和动脉血栓形成事件的风险。故目前的研究基本都是排外了既往有血栓形成史的患者，或者在患者体内预防血栓形成的情况。

在一项大型临床试验中，剂量为50～100mg/kg的TXA（显著高于1g的常规预防剂量）增加了术后癫痫发作的风险（可能是由于TXA的g-氨基丁酸拮抗剂活性）[18]。

其他已知的不良反应除了法国多中心研究中提到的胃肠道反应，还包括了神经系统疾病：头晕，血压降低；免疫系统疾病：过敏性皮炎；眼睛疾病：视力受损，视力模糊或色觉障碍（色差）；这些不良反应应予以重视。

此外TXA还可以通过胎盘，在给母亲静脉注射10mg / kg后，测试其胎儿血清浓度仅上升至最高31μg/mL。同样，TXA也会在哺乳期间以血清浓度1/100的浓度混入母乳中[19]。尽管如此，TXA已经普遍用于新生儿和出生后立即进行心脏外科手术的新生儿，其使用剂量为大剂量（静脉注射100mg/kg，然后在整个手术过程中给予10mg/kg·h），但尚未报告与新生儿大剂量使用TXA相关的血栓形成或癫痫发作的风险增加[20-21]。

7.结论

目前对于氨甲环酸在治疗PPH的已有大量的研究，并且基于这些研究WHO也给出治疗建议。但对于严重的PPH，是否可以予大剂量的TAX进行治疗尚需验证。对于大剂量TAX的使用，也需要进一步探讨其不良反应。