固有免疫系统对移植排斥的影响

杨盼盼 王俊秋 王彤敏（通讯作者）

（1昆明理工大学 医学院 云南 昆明 650504）

（2云南省第一人民医院 云南 昆明 650032）

1.固有免疫系统

固有免疫(Innate Immunity)，是机体在种系发育过程和进化过程中形成的天然免疫防御功能。其结构由遗传决定，个体出生时即具备；作用范围广，并非针对特定抗原，属于非特异性免疫，同时也参与特异性免疫应答；无免疫记忆性。固有免疫是构成机体抵御病原微生物感染的第一道防线，在参与免疫应答启动过程中决定适应性免疫应答的强度和方向。随着对移植免疫机理的深入研究，人们逐渐意识到在移植排斥反应过程中，固有免疫并不仅仅发挥非特异吞噬、清除作用，与适应性免疫一样也能够正确区分“自己”与“异己”，并进一步调控适应性免疫。因此，研究其在移植排斥过程中的影响对深入阐明移植排斥反应的分子机理，指导临床监测排异反应，防治移植排斥具有重要的理论和实际意义。

宿主抵抗外来异物时首先会通过固有免疫系统的模式识别受体(PRR)对病原相关分子模式(PAMP)进行识别反应，诱导相关细胞因子的产生。PRRs模式的种类主要包括Toll样受体(TLRs)、视黄酸诱导基因1样受体(RLRs)、核苷酸寡聚结合域样受体(NLRs)等[1]。目前在固有免疫中研究最早及最多的是关于Toll样受体，其介导的信号通路在移植免疫中起重要作用[2]。

2.Toll样受体

Toll样受体（TLRs）家族是人体固有免疫系统的重要组成部分,目前共有13种蛋白家族成员。TLRs通过识别病原相关分子模式，在固有免疫应答中发挥着重要的作用，被认为是连接人体固有免疫与获得性免疫的桥梁。目前发现的Toll受体均参与机体的固有免疫。TLR2可以与TLR1、TLR6 结合成异源二聚体，识别多种糖脂。TLR4可以形成同源二聚体，识别多种内外源性配体后被激活，进而募集MyD88，并引起下游一系列因子活化，最终使NF-kB活化，从而启动由淋巴因子、细胞因子、补体等参与的复杂的移植排斥反应。TLR3形成同源二聚体，识别病毒双链RNA。

3.TLRs信号通路传导

近年来,关于TLRs家族和移植后相关疾病的研究（如排斥反应、移植物失功及感染等）取得了较大的进展。表达TLRs的天然免疫细胞如树突状细胞在移植排斥中具有重要作用。TLR的信号转导根据接头分子分为MyD88依赖性和MyD88非依赖性的。（1）在MyD88依赖性的信号转导通路中，NF-kB丛复合物中释放出，迁移入细胞核内，导致细胞核内炎症相关基因的转录，促进炎症因子及促炎因子的释放，激活免疫系统，导致急性炎症反应的发生。（2）在非MyD88依赖性得信号传导途径中，TLRs主要是激活TRIF信号通路，通过TRIF活化相应激酶受体，直至NF-kB被活化。

4.TLRs在移植排斥中的作用

移植排斥仍是影响移植物存活的主要原因。移植免疫包括MHC的抗原呈递及共刺激信号的诱导表达。Schanare[2]等认为,APC上的TLRs能够通过调节共刺激信号，进而调节抗原特异性的适应性免疫。

LPS首先和LPS结合蛋白、CD14形成复合物，再通过跨膜分子TLR4浆细胞转导至细胞内。表达于DC细胞表面的TLRs是机体感知微生物病原体并激活细胞直接产生免疫防御的天然免疫受体，在调控DC的成熟过程中起重要作用。在小鼠心脏移植模型研究中发现，TNF-a、IL-12及IFN-r等细胞因子的表达与排斥反应的严重程度成正比[3]。

在动物模型实验中探讨了TLRs及其信号途径的表达在移植排斥中的作用。Coldstein等在MyD88缺陷鼠的同种异体皮肤移植模型中发现，次要抗原错配的同种移植物不发生排斥反应。Tesar等在MHC不匹配的小鼠皮肤及心脏移植中发现，缺失MyD88的小鼠心脏移植排斥反应发生较晚，而皮肤移植不受影响。Wang等人将野生型肾脏移植给缺乏TLR2、TLR4、MyD88、TRIF的小鼠中发现，移植小鼠的肾脏功能明显改善，慢性移植物损伤的病理征象也显著减轻。有研究表明，在敲除myD88后仅用CD154单克隆抗体即可诱导皮肤移植免疫耐受。

TLR2/4激动剂或配体介导急性免疫移植排斥，或打破已建立的移植耐受。移植排斥反应中TLR2/4可能由树突状细胞或受损细胞产生的内源性配体激活，通过下游MyD88分子传递信号，促使树突状细胞成熟和多种细胞因子分泌，从而激活T细胞，介导移植排斥反应发生。

5.展望

固有免疫系统是在抵御外来微生物入侵、启动和调节适应性免疫过程中发挥着重要作用。TLRs参与器官移植的许多方面，如缺血再灌注损伤、移植排斥、免疫耐受等。TLRs的发现使人们越来越多的认识到固有免疫在器官移植中的重要作用。