筋骨失衡与膝骨关节炎疼痛的相关性探讨

贾良良，许丽梅，陈达，郑文伟，何晓娟，李慧，叶蕻芝，李西海

【摘 要】 疼痛是膝骨关节炎的主要临床表现之一，严重影响患者的生活质量。肝肾亏虚、筋骨失衡是膝骨关节炎的中医病理特点，也是引起膝骨关节炎疼痛的关键因素。筋骨相连，筋束骨，骨张筋，骨衰筋伤，而为痹。筋与骨结构上密不可分，功能上相互协调，筋伤内动于肝，肝血不足，筋失所养，筋病难愈。筋损骨失所束，则影响骨之生理，从而加重膝骨关节炎的病理进程。以筋骨失衡为切入点，以膝骨关节炎的疼痛为研究对象，查阅国内外文献，采用综合-分析-综合的方法，探讨筋骨失衡与膝骨关节炎疼痛之间的内在关系。

【关键词】 骨关节炎，膝；筋骨失衡；疼痛；相关性

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）又称退行性膝关节炎，是一种中老年人群常见的慢性关节疾病，引起关节功能障碍，严重者影响患者生活质量[1]。KOA发病的关键是软骨退变，当关节的负荷传导紊乱，软骨细胞缺乏保护，软骨受异常应力作用时，胶原网状结构不稳定，软骨胶原纤维变性，最终导致关节的正常力学状态改变，从而引发KOA[2]。研究表明，软骨下骨结构变化、关节疼痛都能紧密衔接影像学中软骨下骨改变，软骨下骨微细结构的改变可致关节疼痛[3-4]。关节积液、滑膜炎、边缘骨赘及关节软骨、半月板等，对疼痛造成不同程度的影响。

中医对经筋的认识包括西医学中肌肉、韧带等软组织。西医学认为，经筋应包括肌腱、筋膜及关节等结构[5]，“筋伤”即软组织的损伤。筋的生理功能赖肝血濡养，肝血不能濡养经筋则导致关节屈伸不利乃至变形。肾精不足，则骨髓生化乏源，髓海不足则发骨痿、骨痹。肝肾亏虚，气血不足，筋骨失养，筋软骨痿，或有风寒湿邪内侵，气血运行不畅，经脉受阻出现乏力、疼痛。软骨属于筋的范畴，“筋伤不为骨所用”出现筋骨力学失衡，从而引发KOA，导致疼痛[6]。

1 KOA疼痛的相关因素

关节软骨退变[7]是KOA的基本病理改变，但并非导致KOA疼痛的直接原因。研究表明，痛觉神经纤维[8]并未在关节软骨中分布。在膝骨关节中受痛觉神经支配的包含骨髓、滑膜和关节

囊[8-9]，这表明KOA疼痛与骨髓、滑膜和关节囊相关联。

1.1 KOA疼痛的病理机制 病理性疼痛导致功能异常的表现，是病理改变的神经心理过程[10]。KOA疼痛是通过4个阶段传递，大脑对疼痛的传递具有一定的抑制或兴奋作用，由脑和脊髓兴奋性神经元释放的内源性阿片类物质、儿茶酚胺和其他神经递质组成整个传递系统[10]。KOA滑膜内的白细胞介素（IL）及神经生长因子（NGF）等可显著增强外周神经的敏感性，中枢敏化，使痛觉超敏[11]。神经源性炎症可能在KOA疼痛机制中发挥重要作用[12]。神经营养因子家族，可促进神经元和轴突生长，参与痛觉过敏和疼痛的产

生[13]。KOA患者软骨下骨结构重建及力线变化可加重疼痛，抑制软骨下骨改变可使关节疼痛症狀减

缓[14-15]。成骨细胞和破骨细胞是骨重建的关键，雌激素通过调节EphB4/EphrinB2抑制破骨细胞分化[15]，适度补充雌激素可调节软骨下骨重建，减轻KOA患者骨关节疼痛。

1.2 KOA疼痛的病理因素 单一原因难以解释KOA关节损伤和关节症状的联系，应对关节局部问题、疼痛的敏感性、中枢皮层对疼痛的体验和人们日常的行为等复杂而相互的作用进行综合分析。因此，从KOA疼痛机制的三个方面总结：骨髓水肿（BML）、滑膜病变和细胞因子。

1.2.1 BML 膝骨关节周围的骨结构会随着KOA病程的进展而发生病理改变，而BML是骨结构常见的改变之一[16]，BML与膝骨关节软骨的损害联系密切。关节软骨丢失造成的膝骨关节面负重应力分布异常致使软骨下骨髓病变（SBML）。软骨下骨与软骨相互作用，KOA病变进程中，软骨下骨病变导致骨代谢改变进而加剧软骨退变[17]。相关研究表明，MRI显示BML与KOA负重疼痛紧密关联[18]。

KOA患者骨关节局部应力改变时，其骨密度也会随着应力的改变发生变化[19]。BML是MRI中的一种征象，也是KOA的常见病理现象[20]，而MRI诊断BML在序列、方位、参数、对比度方面都具有优势。BML的结构包括骨髓纤维化与坏死组织和异常骨小梁等一些非特异性的异常组织，在T2-W MRI下主要表现为软骨下骨髓内边缘的不规则明亮区域。老年人群中BML与关节疼痛密切相关，BML越严重，其膝关节疼痛程度也越重[21]。多中心大样本研究发现，骨髓病变与膝关节负重疼痛密切相关[18]，BML改善时疼痛也有所缓解[22]，BML是KOA疼痛的关键因素。清楚掌握BML与疼痛之间的联系，可以为临床治疗KOA疼痛提供新理念、新思路、新治疗靶点。

1.2.2 滑膜病变 滑膜为疏松结缔组织，质地薄柔，包覆在关节囊内侧面，包绕着关节腔形成密闭的囊状结构。软骨碎片刺激滑膜细胞分泌炎症介质，在关节软骨的降解过程中，软骨碎片会掉进关节中与滑膜接触。软骨细胞既维持着软骨细胞外基质（ECM）的正常运行，又分泌相关的分解性酶，影响KOA的进展[23]。滑膜具有吸收和吞噬作用，能够清除代谢产物，并对关节软骨的营养起重要作用。滑膜病变在KOA的发病中至关重要，滑膜炎导致的疼痛是KOA的最初表现，并参与整个病理过程。

KOA患者行MRI检查显示的滑膜炎与膝负重疼痛独立相关[24]。通过对不同疼痛程度的KOA患者膝关节滑膜进行形态学观察和血管活性肠肽含量检测与分析，提示血管活性肠肽可在KOA中参与轻度的致痛作用[25]。研究表明，KOA患者滑膜组织中NGF的表达高可致骨关节疼痛感增强[26]，内侧间室滑膜降钙素基因相关肽表达较其他位置

高[27]，这些都可能导致膝内侧疼痛和压痛。基于滑膜病变在KOA中的作用，一些研究者提出滑膜炎症的治疗是KOA的新靶点[28]，与中医“调筋以治骨”观点相符。endprint

1.2.3 细胞因子 KOA的发生与各类因子在关节不同部位共同作用密切相关，其疼痛的产生是各种因子之间存在一定的交叉性作用的结果。越来越多的研究表明，各种细胞因子在KOA的发生发展过程中起着重要作用，这些物质与滑膜、关节软骨[29]、软骨下骨等功能改变关系密切，有大量的细胞因子及蛋白参与KOA的发生与发展，如IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等[30]。雌二醇可以通过靶向调节miR-140参与IL-1β诱导的基质金属蛋白酶-13（MMP-13）表达及ECM降解[31]，通过对miR-34基因沉默降低IL-1β在大鼠软骨细胞中的基质降解[32]，并且miR-149在KOA软骨细胞中的低水平表达也与TNF-α调控密切相关[33]。研究发现，IL-1β和内脂素可促进软骨细胞表达NGF，从而导致KOA疼痛加剧。当NGF与其受体TrkA结合被抑制，疼痛可明显好转[34]，KOA症状得到缓解[35]，肢体功能得到改善[36]，表明NGF是KOA的致病因子。TOLL样受体（TLR）1～7及TLR9可在KOA滑膜细胞得到表达，激活的TLR通过核转录因子-κB（NF-κB）信号转导通路促进趋化因子等和炎性因子及TNF的表达，对巨噬细胞、粒细胞及淋巴细胞起到募集与激活作用。

KOA患者关节软骨组织中的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和低氧诱导因子1α水平上调，是导致关节软骨损伤的重要原因[37]。通过探讨KOA患者关节滑液中巨噬细胞移动抑制因子（MIF）的表达程度，得出结论，MIF可能是KOA发病过程中促进关节滑液炎症，介导软骨退变的重要因

子[38]。研究表明，甲状旁腺激素可致关节下骨松质改变，进而影响软骨钙化，导致骨关节炎关节软骨的退变[39]。

2 KOA筋骨失衡的中医病理特点

“肝主一身之筋”，可调和气血，肝阴肝阳平衡，则筋得以养。《素问·六节脏象论》说：“肾者……其充在骨。”骨骼起支持人体的作用，为人身之支架。肾精充则髓生化有源，骨得以养。若肝肾不足，不能濡养筋脉，或因风寒湿邪侵袭，改变“宗筋主束骨而利关节”的作用，则出现筋骨失衡引发KOA病变及疼痛。

KOA属中医学“痹证”“骨痹”范畴。《黄帝内经》曰：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也。……以冬遇此者为骨痹。”《张氏医通》云：“膝为筋之府，膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿气袭之。”《医宗金鉴》提出：“痿多虚，痹多实。”本病是本痿标痹之证[40]，其病变部位在筋骨关节，其本为肝肾亏虚、筋骨失养致痿，其标为腠理空虚易感风寒湿之邪致痹，在临床以痿痹并存，先痿后痹常见。人到中年后，肝肾渐亏，肝虚则不能养筋，肾精不足，肾虚髓减，不能滋养骨骼、濡养关节，致使筋骨失养，最终导致KOA疼痛的发生[41]。痹即闭塞不通之意，痹证临床表现为疼痛、肿胀、麻木等症状，均可从“痹”理解。《医学入门》有云：“痹者，气闭塞不能流也，或痛痒，或麻痹……痹属风、寒、湿三气侵入而成。”《张氏医通》云：“膝为筋之府……虚则风寒湿气袭之。”风与寒湿之邪合，侵袭筋骨，痹阻经脉，气血不通，不通则痛。寒为阴邪，易伤阳气，寒性凝滞，其性收引，致经筋挛急，屈伸不利，甚者出现疼痛。

3 KOA筋骨力学失衡手法调控

筋在生物力学基础的3种功能分别是保护、利机关、束骨。机械力在人体层面是由肌肉收缩而产生，不同部位的筋力通过骨整合作用于整个关节，产生协调的肢体运动。因此，KOA是膝关节出现内外应力平衡失调，软骨形态、功能发生退变所

致[42]。引起周围肌肉病变的任一因素，均可降低关节的主动保护机制，从而加速KOA的病变，说明周围肌肉力量下降及肌肉的病理改变可在病变中以独立因素存在[43]。

从生物力学的特点来看，KOA的发生可由骨、关节、韧带等静力性失稳及肌肉、筋膜等动力性失稳所致。软骨基质退化和关节韧带生物力学之间联系密切，提示在KOA研究及诊治中不仅要注重软骨退化的问题，还应紧密联系软骨基质和关节韧带生物力学改变之间的相互作用[44]。舒筋指通过手法放松肌肉等筋性组织，缓解肌肉痉挛、解除肌紧张，保持筋性组织的正常弹性。筋为骨用，膝为筋之府等理论均为“舒筋”手法治疗KOA奠定了基础。肌肉收缩牵拉关节产生运动，着力在筋之“结”“聚”处，即肌腱、韌带与骨的结合部。这些“结”“聚”点是肌肉收缩牵拉关节运动的应力集中点。

KOA的发生在于筋骨力学失衡，出现软骨退变。在KOA早、中期，加适当的力刺激软骨，可使软骨得到一定修复，而手法本质上属于机械力刺激。低水平循环静压力对软骨细胞的增殖具有促进作用，而高水平循环静压力则表现为抑制作用[45]。研究表明，按压手法作为一种力学信号，力的传导经ECM-整合素-细胞骨架信号转导通路完成；通过改变关节内应力环境，调节TNF-α、MMP-13和整合素α1、β1的表达来抑制软骨细胞的凋亡，从而抑制关节软骨退变[46]。这表明整合途径在“舒筋”手法治疗KOA的力学信号转导中起重要作用。骨关节炎之诊治要点是“筋骨并重，以筋为主”，也即“筋为骨用”，达到筋骨力学平衡的目的。

4 讨 论

老年性KOA是一种复杂的慢性疾病，其病因、疼痛相关机制以及生理病理尚未完全详尽。目前，KOA疼痛可归纳为两个方面：其一是关节软骨、软骨下骨即“骨”的病变；其二为关节滑膜的炎性病变即“筋”的病变，而滑膜的“炎性痛”与骨软骨的病变相互作用。

筋肉具有连接关节、支配肢体运动、滋养骨骼的作用。自古医家都注重经筋的保护和治疗，提倡“筋骨并重”。KOA的临床治疗不能只“骨病治骨”，也须明确“骨病治筋”不是单纯治筋，而应是筋骨肉并重，达到筋骨的平衡。在不同程度上采用中医方剂、手法、康复训练、心理疗法等综合治疗，发挥其协同作用。用最短时间缓解疼痛，防止药物的耐受或成瘾，其作用的整体性远大于各疗法的单一相加。基于KOA慢性疼痛性质，特异性阻断钠离子通道进行保守治疗的疗效会显著提高。最重要的是进一步探索出与其密切相关的病因、病理及疼痛机制，深入探讨力学刺激与整合素亚单位表达的关系，阐释手法治疗KOA的作用机制，使治疗更具导向性。随着生物工程领域相关研究的进展，KOA的防治将变得不再棘手。endprint

5 参考文献

[1] Greene MA，Loeser RF.Aging-related inflammation in osteoarthritis[J].Osteoarthritis Cartilage，2015，23（11）：1966-1971.

[2] Elmorsy S，Funakoshi T，Sasazawa F，et al.Chondroprotective effects of high-molecular-weight cross-linked hyaluronic acid in a rabbit knee osteoarthritis model[J].Osteoarthritis Cartilage，2014，22（1）：121-127.

[3] Barr AJ，Campbell TM，Hopkinson D，et al.A systematic review of the relationship between subchondral bone features，pain and structural pathology in peripheral joint osteoarthritis[J].Arthritis Res Ther，2015，17（1）：1-36.

[4] Zhen G，Wen C，Jia X，et al.Inhibition of TGF-β signaling in mesenchymal stem cells of subchondral bone attenuates osteoarthritis[J].Nat Med，2013，19（6）：704-712.

[5] Pozgan U，Caglic D，Rozman B，et al.Expression and activity profiling of selected cysteine cathepsins and matrix metalloproteinases in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis[J].Biol Chem，2010，391（5）：571-579.

[6] 林瀚洋，修忠标，陈志达.针刀治疗膝骨关节炎的研究进展[J].风湿病与关节炎，2015，4（7）：70-73.

[7] 邱波，陈宣银，周建林.骨关节炎软骨中血管内皮生长因子mRNA表达[J].武汉大学学报（医学版），2011，32（1）：52-55.

[8] Tan YK，Conaghan PG.Insights into osteoarthritis from MRI[J].Int J Rheum Dis，2012，15（1）：1-7.

[9] Hunter DJ，Guermazi A，Roemer F，et al.Structural correlates of pain in joints with osteoarthritis[J].Osteoarthritis Cartilage，2013，21（9）：1170-1178.

[10] 史鹏博，赵如意，赵利敬，等.膝骨关节炎疼痛机制研究进展[J].风湿病与关节炎，2016，5（3）：63-66.

[11] Dimitroulas T，Duarte RV，Behura A，et al.Neuropathic pain in osteoarthritis：a review of pathophysiological mechanisms and implications for treatment[J].Semin Arthritis Rheum，2014，44（2）：145-154.

[12] 张军锋，宋玲花，郝春艳，等.关节滑膜AQP4 SP基因在骨关节炎疼痛机制中的作用及其与关节损害影像学严重程度关系的实验研究[J].山西医药杂志，2014，43（1）：3-5.

[13] Bannwarth B，Kostine M.Targetin nerve growth factor（NGF）for pain management：what does the future hold for NGF antagonists？[J].Drugs，2014，74（6）：619-626.

[14] Sagar DR，Ashraf S，Xu L，et al.Osteoprotegerin reduces the development of pain behaviour and joint pathology in a model of osteoarthritis[J].Ann Rheum Dis，2014，73（8）：1558-1565.

[15] Shi Q，Yang L，Wei B，et al.Estrogen regulates osteoclast differentiation through EphB4/EphrinB2 signal pathway[J].Chinese Journal of Osteoporosis，2014，20（4）：347-352.

[16] 周自明，常时新，田芳，等.膝骨关节炎軟骨下骨髓水肿样及囊样病变与软骨病损的相关性研究[J].中国医学计算机成像杂志，2011，18（3）：243-248.

[17] Kim BJ，Choi BH，Jin LH，et al.Comparison between subchondral bone change and cartilage degeneration in collagenase and DMM induced osteoarthritis（OA）models in mice[J].Tissue Engineering and Regenerative Medicine，2013，10（4）：211-217.endprint

[18] 張华伟，李皓桓，彭文飞，等.骨髓病变、关节积液和滑膜炎与膝骨关节炎疼痛的相关性[J].武汉大学学报（医学版），2014，35（3）：418-421.

[19] 刘华.双柏散治疗膝骨关节炎骨髓水肿临床观察[J].中医临床研究，2013，5（6）：78-79.

[20] Fowkes LA，Toms AP.Bone marrow oedema of the knee[J].

Knee，2010，17（l）：1-6.

[21] Kim IJ，Kim DH，Jung JY，et al.Association between bone marrow lesions detected by magnetic resonance imaging and knee pain in community residents in Korea[J].

Osteoarthritis Cartilage，2013，21（9）：1207-1213.

[22] Zhang YQ，Nevitt M，Niu JB，et al.Fluctuation of knee pain and changes in bone marrow lesions，effusions and synovitis on magnetic resonace imaging[J].Arthritis Rheum，2012，63（3）：691-699.

[23] 武娜，石关桐.骨性关节炎的滑膜机制及中医药治疗研究进展[C]//中华中医药学会骨伤分会第四届第二次会议论文集.2007：716-719.

[24] van der Kraan PM，van den Berg WB.Chondrocytehypertrophy and osteoarthritis：role in initiation and progression of cartilage degeneration？[J].Osteoarthritis Cartilage，2012，20（3）：223-232.

[25] Mackay JW，Godley KC，Toms AP.MRI signal-based quantification of subchondral bone at the tibial plateau：a population study[J].Skeletal Radiol，2014，43（11）：1567-1575.

[26] 谢曦，徐迈，高曙光，等.人膝骨关节炎滑膜血管活性肠肽的表达及其与疼痛的关系[J].中国疼痛医学杂志，2012，18（7）：413-417.

[27] 王大勇，史晨辉，董金波，等.膝骨性关节炎滑膜神经纤维分布和神经突起因子表达及意义[J].临床和实验医学杂志，2011，10（8）：569-571.

[28] 陈能，陈国材，许学猛，等.经筋理论指导治疗膝骨关节炎疗效的系统评价[J].风湿病与关节炎，2017，6（2）：36-40，43.

[29] Li XH，Chen J，Liang W，et al.Bushen Zhuangjin Decoction promotes chondrocyte proliferation by stimulating cell cycle progression[J].Exp Ther Med，2015，9（3）：839-844.

[30] 黄庆恩，黎金焕，文立春，等.膝骨关节炎炎性细胞因子的研究进展[J].风湿病与关节炎，2016，5（11）：74-76，80.

[31] Liang Y，Duan L，Xiong J，et al.E2 regulates MMP-13 via targeting miR-140 in IL-1β-induced extracellular matrix degradation in human chondrocytes[J].Arthritis Res Ther，2016，18（1）：105.

[32] Abouheif MM，Nakasa T，Shibuya H，et al.Silencing microRNA-34a inhibits chondrocyte apoptosis in a rat osteoarthritis model in vitro[J].Rheumatology（Oxford），2010，49（11）：2054-2060.

[33] Santini P，Politi L，Vedova PD，et al.The inflammatory circuitry of miR-149 as a pathological mechanism in osteoarthritis[J].Rheumatol Int，2014，34（5）：711-716.

[34] Malfait AM，Schnitzer TJ.Towards a mechanism-based approach to pain management in osteoarthritis[J].Nat Rev Rheumatol，2013，9（11）：654-664.

[35] Ashraf S，Bouhana KS，Pheneger J，et al.Selective inhibition of tropomyosin-receptor-kinase A（TrkA）reduces pain and joint damage in two rat models of inflammatory

arthritis[J].Arthritis Res Ther，2016，18（1）：97.endprint

[36] Rahman W，Dickenson AH.Emerging targets and therapeutic approaches for the treatment of osteoarthritis

pain[J].Curr Opin Support Palliat Care，2015，9（2）：124-130.

[37] 余揚，崔磊.膝骨性关节炎软骨组织低氧诱导因子1α和粒胞-巨噬细胞集落刺激因子的表达[J].中国组织工程研究，2015，19（11）：1683-1687.

[38] 邝立鹏.巨噬细胞移动抑制因子与膝骨关节炎的相关性研究[J].现代诊断与治疗，2013，24（4）：726-728.

[39] Orth P，Cucchiarini M，Wagenpfeil S，et al.PTH[1-34]-

induced alterations of the subchondral bone provoke early osteoarthritis[J].Osteoarthritis Cartilage，2014，22（6）：813-821.

[40] 骨关节炎“本痿标痹”内涵探讨[J].风湿病与关节炎，2015，4（7）：37-39.

[41] 郑春松，付长龙，叶蕻芝，等.独活寄生汤在骨伤科的临床应用与实验研究进展[J].风湿病与关节炎，2015，4（12）：62-66.

[42] 庞坚，石印玉，曹月龙，等.膝骨关节炎中医观的再认识[J].上海中医药大学学报，2011，25（1）：26-28.

[43] 李毅，姚建锋，武亮，等.膝骨性关节炎关节周围肌肉功能改善的治疗评价[J].中国组织工程研究，2013，17（46）：8128-8133.

[44] 金晓飞，郭长青，蒋昭霞，等.膝骨关节炎模型内侧副韧带的生物力学特性[J].中国组织工程研究，2011，15（43）：8046-8049.

[45] 刘益杰，冯伟，杨松滨，等.不同循环静压力对兔软骨细胞整合素α1β1的影响[J].上海中医药杂志，2012，46（7）：13-15.

[46] Lin P，Weng X，Liu F，et al.Bushen Zhuangjin decoction inhibits TM-induced chondrocyte apoptosis mediated by endoplasmic reticulum stress[J].Int J Mol Med，2015，36（6）：1519-1528.

收稿日期：2016-12-23；修回日期：2017-09-08endprint