他克莫司在临床应用中的研究进展

张朝辉 廖海燕 雷超

[摘要] 他克莫司为大环内酯类新型免疫抑制剂，可抑制钙调磷酸酶的活性及阻止多种细胞因子生成，从而抑制T淋巴细胞活化，发挥药理作用。他克莫司在临床上应用广泛，本文通过明确其药理作用、疗效、不良反应，为临床安全用药奠定良好的基础。

[关键词] 他克莫司；环孢素A；免疫抑制剂；进展

[中图分类号] R969 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（c）-0026-04

[Abstract] Tacrolimus is a new type immunosuppressant of macrolides， which inhibits the activity of calcium phosphatase and prevents the formation of various cytokines， so as to inhibit T lymphocyte activation to play pharmacological action. Tacrolimus is widely used in clinical practice， and this article aims at clearing its pharmacological action， curative effect and adverse reaction， to lay a good foundation for clinical drug use security.

[Key words] Tacrolimus； Ciclosporin A； Immunosuppressive agents； Advancements

他克莫司（actorlimu，FK506），分子式为C44H69NO12，相对分子质量为804，是中性疏水性大环内酯类新型免疫抑制剂，系日本膝泽制药公司1984年首次从土城“筑波链球菌”的肉汤发酵物中提取出来[1]。他克莫司作为第二代免疫抑制剂的代表性药物，免疫抑制作用比环孢素A强10～100倍，具有强药效、高移植存活率、低死亡率、低毒副作用、低治疗费用、低使用剂量、低急性排斥反应发生率、对类甾醇的相对非依赖性等优点，在临床上有着广泛的应用。但它在体内血药浓度易受多种因素影响，如种族、遗传差异、性别、年龄、健康状况等，其中，遗传差异是导致个体差异的主要原因，故用药剂量应根据药物谷值浓度进行调整，提倡个体化用药方法[2]。

1 他克莫司的作用机制

FK506与环孢素A相似，属钙调蛋白磷酸酶抑制剂，抑制T细胞刺激后信号传递中的早期钙依赖现象，在体内与T淋巴细胞胞质内FK506受体结合蛋白-12（FKBP-12）结合，形成FK506-FKBP-12复合体，抑制钙调蛋白磷酸酶的磷酸化酶活性，抑制Ca2+内流，使T细胞核因子不能去磷酸化，并使白细胞介素2（IL-2）及IL-2受体和γ干扰素（IFN-γ）等一系列淋巴因子基因转录受到阻遏，从而抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-9、IL-10等多种细胞因子的产生、抑制细胞毒性CD8+T淋巴细胞（CTL）的产生、抑制特异性CD4+T辅助细胞活化及T辅助细胞依赖的B细胞增生，进而抑制抗宿主反应和迟发性变态反应[3]。FK506因与TGF-β1受体具有相同的结合部位，即FKBP-12，可选择性阻断TGF-β1受体还可干扰转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达，而CsA无此作用。TGF-β1可促进纤维蛋白形成和平滑肌细胞增生，而这些都与移植物慢性排斥反应密切相关，FK506在临床中的应用使器官移植开启了新的篇章。

2 他克莫司的药代动力学特点

FK506在体内主要是通过肝脏CYP3A基因家族中的细胞色素P450-3A酶系统将FK506进行脱甲基或羟化作用进行代谢[4]。患者在青少年时期，年龄与CYP3A酶活性成正比，成年后活性趋于稳定，主要药动学参数不会改变，当患者进入老年后，年龄又与CPY3A酶的活性成反比[5]。FK506口服主要在空肠、十二指肠吸收，平均口服生物利用度20%，且个体差异大[6]，其吸收受食物影响，特别是高脂饮食，空腹服药峰浓度是饭后服药的2倍。

3 他克莫司的临床应用

3.1 器官移植

①肝脏移植：FK506比环孢素A肝脏毒性小，尤其适用于肝脏移植。以FK506为基础的免疫抑制方案显著降低了肝移植后急性排斥反应、耐糖皮质激素排斥反应、难治性排斥反应以及慢性排斥反应的发生率，显著改善了移植物功能，减少了糖皮质激素的用量，并降低了巨细胞病毒等感染的发生率。目前，FK506已经成为肝移植受者主要的免疫抑制剂[7]。②肾脏移植：FK506被改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾移植临床实践指南推荐作为肾移植术后的一线免疫抑制药物[8-9]。③角膜移植：有研究表明，FK506滴眼液对高危角膜移植免疫排斥反应有较好的预防和治疗作用[10]。④子宫移植：据报道，子宫移植术后應用FK506，机体免疫状态会发生改变[11]。

3.2 皮肤病

FK506作为外用免疫抑制剂，治疗皮肤病可用于脂溢性皮炎、老年单纯性皮肤瘙痒症、酒渣鼻、口腔扁平苔藓、湿疹、激素依赖性皮炎、特应性皮炎、光敏性皮肤病、慢性唇炎、剥脱性唇炎、肉芽肿性唇炎、斑块型银屑病、白癜风、红斑狼疮、皮肤淋巴细胞浸润、银屑病、外阴硬化性苔藓等[12-25]。

3.3 肾脏病

FK506能有效改善肾病综合征患者症状、恢复肾功能，在临床应用广泛。改善KDIGO指南推荐FK506应用于特发性膜性肾病、微小病变型肾病、难治性局灶性节段性肾小球硬化、难治性狼疮肾炎和儿童肾病综合征的治疗[26-30]，疗效更好且安全。FK506可使难治性IgA肾病患者的蛋白尿症状缓解，且不良反应少[31]。

3.4 其他

FK506作为一种免疫抑制剂在肝脏的缺血/再灌注损伤中起重要的保护作用[32]；能防止肝脏缺血/再灌注损伤期肝细胞内钙超载，减轻氧自由基及脂质过氧化作用，具有维持三磷酸腺苷含量、保护细胞膜等功能[33]；对于激素依赖性全身型重症肌无力患者，疗效优于硫唑嘌呤，且可明显降低患者对激素的依赖[34]。

4 他克莫司的药物不良反应

FK506治疗窗窄，浓度低时易出现移植排斥反应，浓度高又会引起毒性反应。FK506和环孢素A一样，可以引起很多不良反应。①糖尿病：有研究表明，FK506比环孢素A更易导致糖尿病[35-36]，其机制尚不明确，可能是通过对人肝HL-7702细胞系胰岛素信号通路关键位点Akt（又称蛋白激酶B）表达的影响诱导血糖升高[37]。②高血压：FK506是肾移植术后孕妇的优选免疫抑制剂，其妊娠高血压疾病和先兆子痫发病率低于环孢素[38]。③增加肿瘤及感染的风险：有学者认为器官移植后CD4/CD8比值低下的患者发生排异反应较多[39]。而FK506作为免疫抑制剂损害了T细胞的功能，增加肿瘤及感染的风险。④高钾血症：FK506能刺激Na+-K+-2Cl-协同转运体的活性，与其它药物相互作用致肾移植受者血钾升高[40]。⑤神经毒性：FK506相关的神经毒性的神经病理学改变为脱髓鞘，在未发生梗死和脱髓鞘的情况下，则为内皮损伤与白质血管性水肿。相关尸检结果表明，肝移植后脑桥中央髓鞘溶解的发生率高达17%。因此，部分学者认为脑桥受累是一种可逆性后部白质脑病综合征，或中央脑桥髓鞘溶解的脑干型变体。⑥其他：除中枢神经毒性、继发性糖尿病、急性造血功能停滞、肝肾毒性、增加肿瘤及感染的风险等不良反应[41-43]，还有高血糖、白细胞增多及高钾低镁血症、牙龈增生、血脂异常、胃肠道症状以及心动过速等。据报道FK506可致儿童急性胰腺炎[44]。Haughey等[45]报道了1例50岁男性肾移植患者术后3 d，出现严重头痛、视力模糊、强制性阵挛性癫痫，MRI显示双侧顶枕叶脑部病变，FK506浓度为5 ng/mL，及时停药并转换为环孢素A后，临床症状消失。Ogul等[46]报道了FK506引起1例肝移植患者可逆性脑病综合征。Al-Harbi等[47]报道奥美沙坦等血管紧张素受体阻断剂和阿利吉仑等肾素抑制剂可对抗FK506引起的心肌肥厚。由于FK506的不良反应，在临床使用FK506时应密切监测患者血药浓度、血肌酐、尿量及肝功能等指标，合理给药，以减少不良反应的发生。

5 他克莫司的应用前景

FK506具有较强的免疫抑制作用，且安全有效，目前临床主要应用于器官移植，FK506在临床其他方面的应用也逐渐广泛。有研究表明，在治疗百草枯中毒患者过程中动态监测其细胞因子、免疫球蛋白、补体以及T细胞等指标，可掌握患者免疫状况，必要时辅以免疫制剂治疗，对患者的恢复起到辅助治疗作用[48]。FK506在中毒救治中的应用还缺乏足够循证医学的证据，有待进一步研究。

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（收稿日期：2018-01-22 本文编辑：金 虹）