女性最佳生育年龄探讨

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(北京大学第一医院妇产科，北京 100034)

近年来，由于避孕措施有效性提升、女性教育水平提高、社会转型、价值观改变、二胎政策放开等原因，女性生育年龄延迟成为一种趋势。有研究显示，女性初产年龄逐渐升高，从1970年至2000年，日本的平均初产年龄由25.6岁延迟至28岁，美国由21.4岁延迟至24.9岁，超过35岁生育的比例也大大增高[1]。2016年张银峰等人的研究显示，我国的生育年龄也由1995年的23.49岁上升至2012年的25.78岁。下文综述了生育年龄与妊娠期并发症及妊娠结局之间的关系，探讨女性生育的最佳年龄。

母亲生育年龄对妊娠期并发症及结局的影响机制尚不清楚。高龄可能对不良结局有直接的作用。另外，这些并发症的产生与子宫胎盘血管病变有一定关系。Richard于1983年通过对胎盘进行活检发现，子宫肌层的血管硬化随年龄增加而增加。随着胎龄的增长，血管硬化可能导致子宫血供不足，引起妊娠期并发症如胎盘早剥，另外影响胎儿的生长。但其确切机制仍需进一步研究。

1年龄与母体妊娠期并发症

Jacobsson于2004年的研究及Fraser于1995年的研究报道，母体妊娠期并发症与生育年龄有很大关系，尤其是生育年龄过大或过小。下面就分别介绍流产、早产、高血压、糖尿病、前置胎盘等与生育年龄的关系。

1.1流产

随着生育年龄的增长，流产的风险明显增加。Bacak等人于2005年发表的研究显示，35～44岁女性的流产率为40%， 45岁以上为60%～65%。早期流产主要与胚胎染色体异常有关，最常见的类型为三倍体。随着年龄的增加，高龄导致卵母细胞线粒体功能下降及纺锤体功能下降，引起染色体分离异常，减数分裂时染色体不分离，常染色体三倍体的发生率增加，流产风险增加。另外，李梅于2017年的研究报道，高龄女性线粒体酶活性改变可能改变了谷氨酸脱氢酶活性，影响卵子发育的环境，导致卵子非整倍体增加[2]。而年龄相关的非染色体因素，如内分泌等的影响，也是与流产相关的重要因素。比如，随着年龄增加，甲状腺功能异常风险增加，而甲状腺功能异常可能影响孕酮水平，导致黄体功能不足，引起流产风险增加。

1.2早产

生育年龄与早产之间的关系并不确定。我国研究显示，母体年龄升高增加早产风险[3]。2014年Weng等[4]的研究统计显示，生育年龄在23～28岁之间，早产发生的风险最低，超过28岁逐步升高，其中低于14岁风险最高，美国的研究也符合该特点[5]。一项纳入781万孕妇的研究显示25～29岁早产的风险最低，极端生育年龄的风险最高，尤其是11～14岁年龄段[6]。故认为早产与年龄有直接关系，与年龄增加相关的高血压等慢性合并症也是导致早产率升高的原因。而日本的Yoshio于2011年的研究则显示了相反的结论，早产率随年龄增加而递减。其原因可能与青少年母亲的子宫和宫颈血供不足，易引起亚临床感染，从而导致早产有关。

1.3高血压

妊娠期高血压疾病在20～29.9岁之间最低，随着年龄的增加风险逐渐升高。以25～29.9岁年龄段为参照，30～34.9岁风险是其1.02倍，35～39.9岁是其1.22倍，40～44.9岁是其1.63倍，≥45岁就增加至1.89倍。可见，超过35岁女性患妊娠期高血压疾病风险明显升高。同时年龄合并的慢性高血压也有升高趋势。25～29.9岁合并慢性高血压的比例仅为2.5%，≥45岁增至9.5%[5]。这些结果有明显的统计学差异。推测，随着年龄增加，孕妇体内一氧化氮含量减少，氧化应激增加，从而导致血管内皮舒张功能不良，诱发妊娠期高血压的发生。同时高龄也会使高血压疾病的严重程度增加[7]。

1.4糖尿病

妊娠期糖尿病发生率随年龄递增，<20岁的发病率为1.6%，25～29岁发病率增至4.8%，≥45岁则为14.3%[5]。此外，妊娠合并糖尿病也随着年龄有明显的增长趋势[8]，超过45岁的发病率是25～29岁年龄段的2倍。其原因可能与年龄升高引起的胎盘血流灌注不足有关，导致妊娠期糖尿病发病风险增加。此外，随着年龄增加，胰岛代偿功能下降，导致2型糖尿病发病风险增加。随着年龄增加，肥胖、体力活动减少等糖尿病危险因素增多，高龄孕妇合并糖尿病的风险增加。

1.5前置胎盘

前置胎盘的发生率随年龄递增。以25～29岁为对照，30～34岁、35～39岁、40～44岁的发生率分别是其2.11倍、2.7倍、5.73倍[5]，有明显差异。考虑与年龄导致的血管及子宫内膜病变有关。随着孕妇年龄的增加，越来越多的胶原蛋白替代子宫肌层动脉壁的正常肌肉成分。子宫脉管系统老化，引起胎盘肥大，增加了胎盘种植超过宫颈内口的危险性。

1.6死产

死产的发生率在22～28岁较低，其中27岁最低，极端生育年龄的风险都会相应升高[4]。以25～29岁作为对照，<20岁孕妇发生死产是其1.31倍，35～39岁是其1.47倍，≥45岁升至2.35倍[5]。另外，高龄初产也增加了死产的风险[9]。其原因可能与年龄增加相关的子宫胎盘灌注不足有关，易引起胎盘早剥和胎盘梗死，增加死产的风险[10]。

1.7胎儿生长受限

由于各研究对胎儿生长受限的定义不同，故取小于胎龄儿(small for gestationalage,SGA)代替胎儿生长受限，发现其发生率与年龄的关系尚不确切。台湾的一项研究显示，SGA与母亲年龄有显著的关系，其发生率最高的年龄段是≤14岁，最低位于36岁[4]。2011年张洪涛等的研究表明，SGA随生育年龄的升高而增加，其可能与高龄孕妇子宫动脉阻力增加、子宫动脉钙化，血管顺应性下降，子宫血流灌注不足相关。因此，胎儿生长受限与母亲年龄的关系尚需进一步研究。

2年龄与妊娠结局

生育年龄对妊娠结局有一定的影响，不良妊娠结局风险最小的生育年龄段为26～30岁，其中27岁最低[4]。不良妊娠结局是多因素导致的，它可能与子宫胎盘血管硬化导致的子宫供血不足有关，但具体机制尚不确定。下面从低出生体重儿、巨大儿、新生儿死亡、先天畸形等方面分别讨论年龄与妊娠结局之间的关系。

2.1低出生体重儿

低出生体重儿在28～33岁发生率最低，≤14岁最高，>33岁逐步升高[4]。另外一项研究也有类似结论，发病率最低的年龄段是25～29岁，极端生育年龄的发生率明显升高[5,11]。其原因可能与年龄相关的母体并发症有关，如前置胎盘[12]、胎盘早剥等。此外，低出生体重儿与胎儿生长受限相关，其机制与胎盘血供减少关系密切。

2.2高出生体重儿

高出生体重儿与生育年龄有直接的关系。生育年龄较小，高出生体重儿发生的比例较低，随着年龄的增长，其发生比例逐渐升高。以27岁为参考，≤14岁发生的概率是其0.25倍，而>40岁的风险是27岁的2倍[4]。生育年龄过大，其妊娠并发症如糖尿病等增多，高出生体重儿风险加大；而低生育年龄的早产风险高，胎儿出生体重较低，其风险也相应下降。

2.3新生儿死亡

新生儿死亡的风险在25～36岁较低，其中28岁最低[4]。台湾的一项研究显示，20～34岁新生儿死亡的概率是0.7%，35～39岁升至1.4%，≥40岁为1.1%，可见高龄使新生儿死亡的风险增加了将近1倍。有研究认为，高龄是新生儿死亡的独立危险因素[13-14]。高龄妊娠导致胎儿生长受限，高龄妊娠导致高血压、糖尿病等并发症增加，都是增加新生儿死亡的原因。如糖尿病导致胎儿血糖及胰岛素处于高水平，使胎儿氧耗增加，一旦不能满足胎儿氧气需求，容易出现缺氧及酸中毒，导致新生儿死亡风险增加[10]。

2.4先天畸形

先天畸形的发生率在22～31岁较低，其中25岁最低[4]。生育年龄过大会增加染色体非整倍体风险及非染色体因素相关的畸形[9]，从而导致相应先天畸形的发生率明显升高[15]。

综上所述，生育年龄过小，母体生理发育尚不成熟，产前保健不完善，胎盘营养不足导致妊娠风险增加。而生育年龄过大，母亲的慢性合并症增多，血管硬化引起胎盘功能不良也会增加风险。故从妊娠期并发症和不良妊娠结局两方面考虑，母亲最佳生育年龄是25～29岁。