脓毒症中医辨证及集束化治疗的研究进展

徐 坡 陆士奇

（江苏省靖江市中医院，江苏 靖江 214504）

脓毒症，是宿主对感染产生的失控反应，并出现危及生命的器官功能障碍[1]。它是临床常见的一种危急重症，在全球范围内死亡率高达25%以上[2]，严重威胁着人类健康。美国危重病医学会和欧洲危重病医学会从2008年开始世界范围的拯救脓毒症运动，指南历经2008、2012、2016年的3次修改，诊断标准确定为：感染+SOFA≥2分，并且提出了脓毒症的集束化治疗方案，为脓毒症的综合治疗提供了依据。拯救脓毒症运动的过程中，中医的辨证治疗也积极参与，很多研究取得了令人满意的成果，中西医结合治疗脓毒症的前景令人期待。这些研究为中西医结合治疗脓毒症提供了必要的依据，但结合的方法和中医治疗的集束化方法仍需进一步的深入研究，故本文就脓毒症这一世界难题的中医辨证以及集束化治疗的研究进展做一综述。

1 脓毒症的中医认识

脓毒症在中医学中根据其主要临床表现不同，可分属于“外感热病”“风温病”“走黄”“脱证”等范畴，对其疾病的诊断最重要的是“辨证”。“证”指的是在疾病发展过程中某一阶段的病理概括，包括疾病发生的病因、病位、病性以及邪正之间的关系。这四者是辨证的根本，中医对于脓毒症的认识，从辨证开始。

1.1 脓毒症的病因病机 关于脓毒症的病因病机，各方论述较多。高麦仓从“瘀”来探析脓毒症的病变机理，认为脓毒症虽然临床表现繁多，归属多个病名，病机复杂，但“瘀”乃脓毒症发生的始动因素，既是病因，亦是病理产物，“瘀”贯穿于脓毒症的始终，并与其他致病因素相兼为病[3]。脓毒症王今达教授和刘清泉教授等诸多医家[4]从毒、瘀、虚3方面来探讨脓毒症，他们认为脓毒症的发生关键有三：正气不足，毒邪内蕴，络脉瘀滞。李淑芳、胡云霞将毒热并提，结合诸多研究大家，将脓毒症的病因归结为“毒热瘀虚”[5-6]。

1.2 脓毒症的病理性质以及邪正关系 从病性以及邪正关系上来看，大多数医家都认可脓毒症属于“本虚标实”基本病性，而正虚是贯穿脓毒症始终的一个基本因素。从《内经》开始，即有“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”的论断[4]。正虚之中最不能忽视的就是阳气虚[7]，所谓“阴者藏精而起亟也，阳者卫外而为固也”“阴阳之要，阳密乃固”“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰；阳精所降其人夭”，都说明了阳气对人体发病与否的重要性，而脓毒症表现出的高热症状，正是病因里的火热之邪，对机体的影响则体现在“壮火之气衰，少火之气壮。壮火食气，气食少火”之上，即脓毒症的病理之火或者说辛热纯阳之火可以销蚀正气，使其衰弱。综上，脓毒症的病理性质为正虚邪实[8]，正虚重在阳气虚，邪实则分别表现在热邪、毒邪、瘀血上。从病程来看，脓毒症发病初起，中医证型易虚易实，中期虚实夹杂，后期以虚证和虚实夹杂证居多。

1.3 脓毒症的中医辨证治疗 根据病因病机以及邪正盛衰的病性，脓毒症的中医治疗可以归结为“四证四法”“四证即血瘀证、毒热证、腑气不通证、急性虚证”，对应的“四法”即活血化瘀法、清热解毒法、通里攻下法以及扶正固本法。有研究显示，虚证组的死亡率较实证组死亡率高[9]，所以扶正固本法不仅用于急性虚证，而应在治疗上时刻注意顾护正气。陈乔林教授从卫气营血辨证的角度分析了脓毒症中医病机的3个转折点：“邪入少阳或伏郁三焦募原；肺损，治节无能，殃及全身气机升降出入；毒聚阳明，正邪对峙，催化热毒扩散”。只有抓住每一个转折点进行正确的辨证治疗，方可阻断疾病的进程，改善疾病的预后[10]。陈媛在其硕士学位课题研究中应用三焦辨证将脓毒症分别论治，即根据症状的三焦属性将以心肺症状为主的脓毒症辨为上焦证（邪热壅肺、邪陷心包证），将胃肠症状为主的脓毒症辨为中焦证（邪聚胃肠），以及下焦证（肝肾虚损）。这种辨证方法与温病中的“五死证”内涵有着异曲同工之妙，强调治疗上应抓住病机，适时截断病势，以改善预后。

2 脓毒症的中医治疗

2.1 中药治疗 查阅文献发现，大黄、连翘、黄连、栀子、穿心莲、黄芩、芍药、黄芪、三七等是脓毒症治疗中使用最多的中药[11]。有多个国家、省自然科学基金资助项目[12-13]研究指出，这些中药在细胞分子水平层面的研究中发现，其所含的黄酮类成分（黄芩苷、槲皮素、豆蔻明）、萜类成分（京尼平苷、青蒿素、芍药苷）、生物碱成分（苦柯胺B、小檗碱、氧化苦参碱、川芎嗪）、多糖类成分（人参多糖、黄芪多糖[14]）以及大黄素、姜黄素、人参皂苷等有效单体成分可以通过降低炎症因子TNF-α、IL-6，抑制NF-κB途径，或者直接对抗LPS减轻炎症反应；而多糖类物和皂苷类物则通过免疫调节等作用来治疗脓毒症。同时，文献指出，每一味中药，都不是单个有效成分的作用，而是多靶点、多途径、多通路的综合作用。

2.2 方剂治疗 清代名医徐大椿在 《医学源流论》中言道“药有个性之专长，方有合群之妙用。方之既成，能使药各全其性，亦能使药各失其性”。中药虽然是治疗疾病的基础，但一药治疗药理作用局限，组方治疗则相辅相成，将减轻炎症反应、调节免疫等作用结合在一起，提高疗效。如魏玉芬研究发现，黄连解毒汤中主要含有黄酮类、环烯醚萜苷类及生物碱类三大化学成分，这些成分来源于黄连、黄芩、黄柏，对CLP诱导的脓毒症大鼠有显著的保护作用，其作用可能与其抗炎、抗凝血、抑菌及抑制细菌移位、调节免疫以及增强巨噬细胞吞噬能力等有关；而其在代谢组学研究中则初步确定脓毒症早期诊断的生物标志物有17个，黄连解毒汤早期药效评估的生物标志物就有10个[15]。何聪等研究中发现，，中药大黄联合参麦注射液可以使脓毒症合并急性肾损伤患者免疫功能受损患者机体的免疫功能指标改善，表现为CD4+T及NK细胞比例上升，CD8+T细胞比例下降，IgA、IgG、IgM水平升高，并且可减轻炎症反应，表现在 TNF-α、IL-6、IL-10 水平的下降[16-17]。 杜琨等在复方清热颗粒对脓毒症实热证患者中医证候疗效及炎症指标影响的临床研究中发现，患者的各项炎症指标（CRP、TREM-1、IL-10、TNF-α、TLR4）水平均有下降，其中研究组较对照组TREM-1、IL-10、TNF-α水平下降更明显[18]。奚耀等用升降散治疗脓毒症，研究发现，升降散能够明显改善初期脓毒症患者的高热、腹胀、烦躁等临床症状，降低 IFN-γ、IL-4、TGF-β、IL-6、TNF-α 等炎症因子水平[19-20]，对血清 Th1/Th2失衡及其相关调节因子 T-bet、GATA-3 的水平[21]具有干预作用，对脓毒症小鼠炎性细胞转录因子[22]T-bet、GATA3、RORγt和foxp3有调节作用。以上诸多研究，都是成方研究，虽是不同的方剂，但疗效肯定，其作用机理非一味中药能概括，而是多药合用、多通路、多途径、多靶点共同作用产生的。最具代表性的当属王今达教授最初根据三证三法提出的“菌、毒、炎”并治理论研制出的血必净注射液，这是中医治疗脓毒症的一个代表性的成方。血必净由红花、赤芍、川芎、丹参、当归5味药组成，其作用主要是化瘀解毒。血必净治疗脓毒症机理繁复，药理学研究发现其中起作用的有21个主要活性成分，550个靶点，10条通路。主要作用包括：1）调节凋亡相关蛋白的表达，减轻脾细胞凋亡，恢复脓毒症的免疫平衡；2）调节T细胞凋亡，影响单核细胞组织因子及凝血功能，干预活化蛋白C和TNF-α等；3）改善内皮功能，降低内皮细胞标志物浓度，减少内皮损伤，改善心功能。

3 中医治疗脓毒症的集束化之路

集束化（bundle）就是集合一系列有循证基础的治疗及护理措施，来处理某种难治的临床疾患。其核心是将各自独立的干预手段整合为整体化的 “集束化治疗策略”，以最大程度发挥综合治疗效应，帮助医务人员为患者提供尽可能优化的医疗护理服务和护理结局。为了降低脓毒症的死亡率，2009年3月28日“首届中医脓毒症高峰论坛”在北京举行，2012年国家中医药管理局急诊协作组会议通过了“高热（脓毒症）诊疗方案”，2014年6月通过了“高热（脓毒症）中医诊疗专家共识意见”。在这些指南和意见的指导下，经过20年的临床和实验研究，中医治疗脓毒症已经积累了一定的成果。然而这些研究大多应用一法、一方、一药对脓毒症进行干预，不符合辨证论治的精髓。中医循证医学正面临着辨证论治的个体适用性和循证医学的普遍适用性之间的矛盾，这样的矛盾限制了脓毒症中医诊疗方案的形成。借鉴西医集束化治疗的思路，让中医治疗脓毒症体现这种综合的、个体化的治疗理念，利用中医证候研究将复杂的临床症状总结出合适的证候系统，并将之分解为数量相对局限、内容相对清晰的证候要素，再通过各证素间的结合、证素与辨证方法系统的组合等不同的应证组合方式，使辨证方法体系不再是一种由各种具体证候单纯的线性联系组合的平面，而形成一个以证候要素，应证组合为中心的涉及多个学科领域的多维多阶体系，才有可能建立起完善的脓毒症中医诊疗方案。

3.1 客观指标对中医脓毒症证型的判断 1）炎症指标。客观指标是西医对脓毒症的评价指标，近年来很多研究致力于将西医的客观指标与中医的证型相结合。在炎症相关指标方面，王超等根据降钙素原（PCT）的含量变化，得出厥脱证中PCT值最高，PCT在截点值为1.70 ng/mL时对脓毒症中医各证型的诊断效能AUC=0.885（95%CI 0.729-1.000，P ＜ 0.05）[23]。 金灵燕等的研究从炎症反应程度、器官功能即病情危重程度的关系上研究发现，炎症反应程度以毒热内盛证组为重，器官功能障碍及病情以瘀毒损络气化不利证组及气阴耗竭组为重，且与其他各证型组比较差异明显[24]。2）PiCCO。麦舒桃等用脓毒症休克患者脉搏指数连续心排量（PiCCO）监测指标来与脓毒症的中医辨证有机结合，得出脓毒症早期伴火热证在出现脓毒症休克时EVLWI（血管外肺水指数）较血瘀证升高[25]。 脓毒症早期血瘀兼证组在出现脓毒症休克时EVLWI低于非血瘀证组。3）卫气营血辨证中客观指标的意义。卫气营血辨证是脓毒症中医辨证最常用的辨证方法，疾病从卫分证→气分证→营分证→血分证的过程是疾病由表入里的过程，也是病势逐渐加重的过程。根据卫气营血辨证进行脓毒症分类时，杨敏春等的研究指出，NO在血分组水平明显高于气分组和营分组；vWf（假血友病因子）在血分组水平明显高于营分组。雷洁蕾等的研究中也发现，证型按气分→营分→血分的发展，PT逐渐延长，D-二聚体含量逐渐升高，PLT计数逐渐减少[26]。 且气分证脓毒症患者的D-二聚体、PT改变小，PLT计数高，死亡率低，营血分证患者D-二聚体高，PLT计数低，死亡率高。严理等也发现脓毒症瘀毒内阻证、热入营血证的D-二聚体水平均高于热毒炽盛证、气阴两虚证和邪毒袭肺证，且瘀毒内阻证D-二聚体水平明显高于热入营血证[27]。

3.2 脓毒症肠功能障碍的中医集束化治疗 脓毒症肠功能障碍是脓毒症中医集束化治疗的探索先驱。根据需要达到的肠道基本目标：每日1～2次大便、能耐受肠内营养、肠鸣音正常、腹内压基本正常。近年来的集束化治疗融合了包括辨证使用口服中药汤剂、辨证使用中药灌肠、电针针刺足三里、中药外治[28]等多种中医措施进行综合干预，以实现“六腑以通为用”的治疗目标。六腑的“通”具有攻补两方面的作用，除了“通里祛邪”，还包含“补虚健脾”。其原因在于，临床脓毒症患者腑气不通的情况轻重不一，部分腑实证患者可能达不到治疗目的，而轻症患者却又存在着过下伤正的可能。而且，很多患者存在腹泻情况，所以应辨证使用急下法、缓下法、润下法以及补虚健脾法，勿犯虚虚实实之戒。关于腑实证，张春梅[29]、姜春燕[30]、苏艳丽[31]用通里攻下法研究对脓毒症肠功能障碍的作用。脾虚证用四君子汤能降低脓毒症大鼠肠黏膜的通透性，防止肠道细菌移位。王慧慧对脓毒症的中医用药规律进行了探索，发现攻下药和补虚药是最主要的两类药物，治疗当驱邪和补虚并重，攻补兼施为要[32]。这种融合辨证的中医集束化治疗方案对脓毒症肠功能障碍患者的干预，应用客观指标评价中医综合干预方案的效果，解决了循证医学要求的普遍适用性与中医辨证论治之间的矛盾，对于开展中医循证医学研究具有启示作用。

但是中医治疗脓毒症的路还很长，关于脓毒症其他脏器功能障碍的中医治疗集束化的方案还没有明确，四证四法和客观指标的对应还没有完善，治疗有效的具体分子机理还只是一种理论探讨。集束化治疗并不完全是方法的叠加，而是不同治疗方法的有机结合。要形成完善的中医集束化治疗，需要对上述中医干预措施的作用机制及具体靶点进行进一步研究，最终通过循证医学加以证实。