维生素D对慢性阻塞性肺疾病中糖皮质激素抗炎作用的影响研究进展

康芦兵

作者单位：277101 山东省枣庄市立医院药学部

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是呈进行性发展的气流不完全可逆的慢性气道炎症性疾病, 作为一种全身性疾病, 慢性阻塞性肺疾病可以导致全身各个器官发生不良反应, 包括全身炎症、骨骼肌萎缩和功能障碍、营养不良、体重减轻、恶液质等方面, 目前其发病率和死亡率不断增加。众所周知, 糖皮质激素具有抗炎作用,但在慢性阻塞性肺疾病中的炎症对糖皮质激素的抗炎作用有抵抗性。这种对糖皮质激素抗炎作用的抵抗性对于慢性阻塞性肺疾病的有效治疗是一个巨大的障碍。本文针对维生素D对慢性阻塞性肺疾病中糖皮质激素抗炎作用的影响进行综述, 现报告如下。

1 糖皮质激素能够通过不同的机制抑制炎症

糖皮质激素与糖皮质激素受体相结合能够激活抗炎症基因, 包括丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)和白细胞介素-10(IL-10)。然而, 糖皮质激素主要的抗炎作用为抑制几种促炎性基因的表达。糖皮质激素-糖皮质激素受体复合物转移到细胞核并且聚集组蛋白去乙酰基酶-2, 可以导致组蛋白去乙酰作用, 使脱氧核糖核酸(DNA)处于不可接近状态,对于促炎性转录因子［包括核因子κB(NF-κB)］具有抑制炎症基因表达的作用。其中在慢性阻塞性肺疾病患者中最具特征性的一项分子机制为可促进糖皮质激素抵抗性, 在肺泡巨噬细胞、呼吸道中和外周肺部的组蛋白去乙酰激酶-2的表达与活性降低［1］。

2 维生素D已被证明可加强糖皮质激素作用

有学者研究表明, 维生素D在人类单核细胞中以及在小鼠骨髓来源的巨噬细胞中加强对糖皮质激素的反应, 通过刺激糖皮质激素诱导的MKP-1的表达上调, 可导致由p38MAPK所调节的促炎性介质生成的减少。也有学者发现,哮喘男患儿中由维生素D诱导联合地塞米松在外周血单核细胞中的MKP-1和IL-10水平显著高于单独应用地塞米松患儿。Rao等［2］研究表明, 在哮喘患者中血清中的25-(OH)D3水平下降与减少的活体内反应相关, 外周血单核细胞对糖皮质激素而言, 正如糖皮质激素诱导性MKP-1降低所表达的。进一步而言从糖皮质激素抵抗性哮喘中分离的CD4+调节性T细胞, 伴有1, 25-(OH)2D3与地塞米松相结合可恢复这些细胞的能力, 提高IL-10释放水平, 与从糖皮质激素敏感性哮喘患者中分离的细胞相似。相同的研究表明, 口服维生素D(0.50 g/d)连续7 d, 对于糖皮质激素抵抗性哮喘而言, 可加强体内的T细胞对于地塞米松的反应。较少的临床试验也证明, 利用1, 25-(OH)2D3进行4周的治疗能够改善糖皮质激素抵抗性哮喘患者的疗效, 疗效通过第1秒用力呼气容积(FEV1)的变化进行评估［3］。表明利用维生素D进行治疗有可能使糖皮质激素抵抗哮喘患者对糖皮质激素的敏感性增加。相似的原则同样能够应用于糖皮质激素抵抗性慢性阻塞性肺疾病患者, 但是相关的研究非常有限。目前仅有小样本研究已经在进行研究血清1, 25-(OH)2D3水平与吸入性糖皮质激素治疗敏感性之间的联系, 通过FEV1的变化进行评估。

最近的研究已经表明, 相比于没有吸烟的慢性阻塞性肺疾病患者, 重度慢性阻塞性肺疾病患者经常具有维生素D缺乏, 伴有23%～77%的发病率, 并且在这种疾病的严重阶段,维生素D缺乏的发病率会更高。有可能解释这种现象的因素包括维生素D皮肤合成的改变、由于年龄和吸烟的毒害作用、对于阳光的低度曝光、通过糖皮质激素类增加维生素D的分解代谢。维生素D在脂肪细胞中被封存可减少肠道吸收,并且与其他疾病一样, 维生素D前体在肝脏和肾脏的活化降低［4］。

几项研究表明, 慢性阻塞性肺疾病患者中的维生素D日常饮食摄入减少, 尤其是在老年人中。虽然维生素D摄入的增加似乎与肺部功能好转和慢性阻塞性肺疾病的发病率降低相联系, 但伴有轻度或中度慢性阻塞性肺疾病吸烟者中进行的一项纵向研究没有发现维生素D基础水平较低与呼吸功能的恶化或加重恶化风险相联系。另一项最近的前瞻性队列研究表明, 基础性维生素D水平与伴有中度或重度慢性阻塞性肺疾病患者组群的死亡率没有联系。然而Janssens等［5］及其同事发现循环血液中的25-(OH)D3水平与慢性阻塞性肺疾病患者的FEV1具有显著性联系。但是观察研究中的一项限制即为季节性变化和能够改变对于阳光暴露时限的维度变化, 因此作为结果是维生素D的水平不能加以考虑。关于在冬季的呼吸道功能与维生素D水平之间更为显著联系的这个方面已经被描述。

已经研究表明, 由于继发性甲状旁腺功能亢进症而引起的维生素D缺乏与骨质疏松症的发展相联系, 并且适当的补充维生素D可减少骨质疏松症骨折的风险。几项观察性研究已经证明骨矿物质密度与慢性阻塞性肺疾病的严重性之间具有联系；并且运动能力也证明了维生素D水平与氧饱和度之间的联系。另一项观察性研究确认, 相比于健康的曾吸烟者慢性阻塞性肺疾病患者中骨质疏松症和骨质减少具有更高发病率。关于血清25-(OH)D3水平和慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能之间结果的不一致性, 已经导致一项假设即由伴有不同遗传素质的慢性阻塞性肺疾病患者对于维生素D缺乏的发展具有不同的亚型。因此在25-(OH)D3血清水平与慢性阻塞性肺疾病严重性之间的联系在具有某种维生素D转运蛋白基因变异物的患者作为独特地显著性已经被描述过, 其作为结果与慢性阻塞性肺疾病增加的风险之间具有独立相关性。此外其他的维生素D结合蛋白多形态已经被报道过, 可减少慢性阻塞性肺疾病发展的风险或在疾病阶段出现的恶化。通过对比, 在VDR多态现象与慢性阻塞性肺疾病患者呼吸道感染发病风险之间没有发现联系。

一项最近的临床试验分析高剂量的维生素D与慢性阻塞性肺疾病患者恶化率之间的联系, 在第1次恶化或由于慢性阻塞性肺疾病第1次住院, 每年的恶化或死亡率没有发现显著的差异性。然而一项事后分析表明在严重的维生素D缺乏患者, 慢性阻塞性肺疾病恶化的每年发生率减少至43%, 并且在患者的亚分组中, 利用维生素D治疗与单核细胞吞噬能力的增加相关。应该值得注意的是, 维生素D的应用, 不管其基础水平或关于维生素载体蛋白基因多态现象的存在, 可能具有潜在的有益作用。在这项研究中进行的一项数据的重新分析揭示在慢性阻塞性肺疾病患者中进行维生素D的补充与呼吸道肌肉力量的改善和氧气消耗具有显著性的联系。然而, 另一项先导研究表明短期的运动能力方面没有改善, 临床试验有限的适用性和其有限的样本表明需要更大规模、更长时间随访的研究, 以分析在严重的维生素D缺乏患者中应用维生素D所具有的影响。正在进行的一项研究分析应用维生素D对于较低严重程度慢性阻塞性肺疾病恶化风险的的作用。另外肺部VITAL亚试验将研究日常应用2000 IU的维生素D对于慢性阻塞性肺疾病患者病情恶化的影响［6］。

3 讨论

伴发的慢性疾病为慢性阻塞性肺疾病的一个显著特征,可影响大量人群, 尤其是老年人, 对于慢性阻塞性肺疾病的病程以及患者的生活质量和生存率有明显的负面作用。在慢性阻塞性肺疾病患者中, 心血管疾病与代谢性疾病、骨质疏松症和抑郁症、肺癌为最为频发地并发慢性疾病。TORCH试验揭示了慢性阻塞性肺疾病患者呼吸衰竭与其他疾病相关, 尤其是心血管疾病, 例如心肌梗死、脑中风或癌症。慢性阻塞性肺疾病患者并发症的加剧变化可以具有临床表现,不仅有器官特异性, 而且具有器官非特异性症状, 尤其是呼吸困难, 这些症状可以模仿慢性阻塞性肺疾病患者发生呼吸道感染或暴露于污染物而发生的呼吸困难。两种疾病恶化期间的焦点为呼吸道和肺, 而后者可以持续认为慢性阻塞性肺疾病的加重期, 前者应该称为呼吸症状的加重期, 尤其是慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困难。发生慢性疾病与慢性阻塞性肺疾病具有相关性, 可以触发呼吸困难, 通过不同的通路,通过特异性致病机制决定每种疾病的特异性, 可导致某些诊断关于恶化期本质的不确定性［7-10］。