胰腺纤维化的影像诊断现状及研究进展

刘艳清，石 喻，郭启勇

（中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁 沈阳 110004）

目前，临床上胰腺纤维化是由急慢性胰腺炎、胰腺肿瘤等多种胰腺疾病所致的胰腺损伤修复的重要病理过程。慢性胰腺炎（Chronic pancreatitis，CP）是导致胰腺纤维化发生的最主要原因，随着胰腺纤维化程度的加重，腺泡细胞破坏加重，进而胰腺内、外分泌功能减低，乃至完全损毁，甚至诱发胰腺癌[1]。2015年Nature review报告显示[2-3]，胰腺纤维化分期对评价CP的进展及预后具有重要意义，此外，胰腺癌的癌旁组织常呈现出大量基质纤维化，胰腺纤维化与胰腺癌的基质形成、进展及转移同样密切相关，临床对胰腺纤维化的整体认识尚浅[4]。活组织检查是诊断胰腺纤维化的金标准，但由于其技术条件的限制，未在临床广泛应用[5]，胰腺功能学检查也由于检查过程痛苦及检查结果阳性率低而很少被临床采用[5-7]。影像学检查由于其客观、安全无创、可重复性高的特点，在整体评估方面具有良好的临床应用前景。现就临床常用的胰腺纤维化影像学评价方法进行综述。

1 胰腺纤维化的发生机制及病理分期

胰腺纤维化的病理改变主要为细胞外基质成分（如胶原、蛋白聚糖、糖蛋白以及弹性蛋白等）在胰腺内的大量沉积。慢性损伤导致的细胞外基质产生及降解的失衡是胰腺纤维化发生发展的主要机制。胰腺星形细胞（Pancreatic stellate cells，PSCs）的活化，促进细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）合成，是近年来医学界对于胰腺纤维化形成的普遍认识[8]。正常胰腺组织中，PSCs呈梭形或星形，胞浆内含大量维生素A脂滴，表现为静止状态；处于静止状态的PSCs受到细胞因子、氧化应激、毒素及细胞压力等刺激后被激活成肌纤维母细胞（Myofibroblast，MFB），进而细胞内视黄醇类物质消失，细胞迁移，增殖活跃，释放各种细胞因子，产生大量ECM，最终导致胰腺纤维化的发生。根据纤维条索的沉积部位，胰腺纤维化可分为小叶间（小叶周围）纤维化、小叶内纤维化及导管周围纤维化，不同病因引起的胶原纤维沉积部位有所差别，Klöppel等[9]研究显示，酒精导致胰腺小叶及小叶周围纤维化，自身免疫原因表现为导管周围和小叶间质纤维化，阻塞性病变表现为小叶内纤维化。组织学检查是诊断胰腺纤维化的金标准，尽管目前国际上尚无统一的胰腺病理纤维化分期标准，但普遍分为轻度纤维化（F1），中度纤维化（F2）及重度纤维化（F3）3 个水平。Ammann 分期[10]依据小叶间及小叶内纤维化程度之和进行评定：小叶间结缔组织量无沉积、轻度沉积、中度或重度沉积分别记为0，1和2分，小叶内结缔组织量亦分别记为0，1和2分，最终计分总和0～2分为无纤维化，3和4分为有纤维化；Kloppel和Maillet[11]将纤维化分为1～6分，纤维化评分为1分（0～39%局灶性纤维化）或2分（40%～79%局灶性纤维化）定义为轻度纤维化，3分（80%～100%局灶性纤维化）或4分（0～39%弥漫性纤维化）定义为中度纤维化，5分（40%～79%弥漫性纤维化）或6分（80%～100%弥漫性纤维化）被定义为重度纤维化；Wellner等[12]则分为轻度：导管周围纤维化（F1），中度：小叶间隔明显纤维化（F2）及重度：小叶内纤维化伴结构破坏（F3）。

2 传统影像学检查

2.1 CT及MRI

胰腺纤维化在传统CT检查中主要表现为胰腺腺体增大或萎缩，胰管扩张，实质钙化等改变。Sinha等[13]对比分析胰腺CT检查中多种指标，结果显示实质性钙化是胰腺严重纤维化的一个独立预测因子；而钙化数量大于10，预测胰腺纤维化具有更高的准确性。但是对于早期胰腺纤维化，以上检查并无特征性表现，出现以上改变时往往胰腺纤维化已经到了晚期，因而形态学改变对胰腺纤维化早期诊断意义不大。

MRI平扫具有良好的组织分辨率，可以非常清晰的显示组织的解剖结构及病理改变，胰腺腺泡水蛋白酶减少或消失所致的胰腺纤维化在MRI上表现为抑脂T1WI及T2WI序列的低信号。Noda等[14]对26例接受胰腺切除的胰腺或胆道恶性肿瘤患者胰腺进行1.5T MRI评估，计算T1WI同反相位、T2WI及DWI图像上的胰-肌信号强度比（Signal intensity ratio，SIR），结果表明胰腺纤维化级别与同相位及反相位T1加权图像上的 SIR 均呈负相关（r=-0.67，P=0.000 2；r=-0.47，P=0.019）。同时，Yoon 等[15]在回顾性研究 165 例患者 T1图像胰-肌信号强度比时得出同样的结果，SIR与胰腺纤维化等级呈负相关（r=-0.29，P＜0.001）。因而 T1加权图像上的胰-肌信号强度比可能成为胰腺纤维化的潜在生物标志物。

2.2 增强CT与增强MRI检查

目前增强CT评价胰腺纤维化相关研究的文献报道并不多。临床研究表明，软胰腺是导致胰十二指肠吻合术失败最主要的危险因素[16]，而纤维化将增加胰腺腺体组织的硬度，进而降低术后胰瘘的风险。Hashimoto等[17]对157例胰腺肿瘤患者术前双相增强CT进行回顾性分析，胰腺肿瘤远端组织的CT衰减值比（晚期强化/早期强化∶（L/E）比）与胰腺纤维化程度呈正相关，手术吻合失败组的纤维化程度明显低于正常组，因而L/E比结合多因素分析对临床外科医生评价胰腺术后胰瘘风险具有重要意义。

近年来，CT灌注成像（Computed tomography perfusion，CTP）作为一种新兴的功能学成像方法，可以从血流动力学方面显示病变的灌注特征，经静脉注射造影剂后，对所选区域进行连续动态扫描，从而获得时间-密度曲线，再根据时间-密度曲线计算感兴趣区的灌注参数值。目前，CT灌注成像主要用于胰腺病灶的定位、良恶性的鉴别、胰腺炎坏死程度的判定等[18]，胰腺纤维化是纤维组织增生的结果，病变区域血供相应减少，但CT灌注参数与纤维化程度间的关系还有待进一步研究。

动态增强磁共振（Dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）中，由于乏血管的纤维肉芽组织的增生，胰腺纤维化的动脉早期强化程度明显低于静脉早期，胰腺纤维化区无强化或轻度强化。Tajima等[19]将动态对比增强磁共振成像获得的胰腺时间-信号强度曲线（Time intensity curve，TIC）用于胰腺纤维化程度的评估，具有快速上升至峰值随后快速下降的胰腺TIC是无纤维化的正常胰腺的特征，具有缓慢上升到峰值，随后缓慢下降或达到平稳期的胰腺TIC提示纤维化胰腺，结果表明正常无纤维化胰腺组织与F2、F3期纤维化胰腺组织TIC指标具有统计学差异（P＜0.001），然而TIC对于胰腺纤维化的预测只局限在有无纤维化的粗略评估水平，但术前对患者进行胰腺纤维化程度的有效评估，可极大的避免术后胰瘘的发生。

3 弹性成像

3.1 超声弹性成像

实时剪切波弹性成像（Shear wave elastography，SW-EG）作为超声弹性成像的新技术，可以对组织弹性分布特征进行定性、定量的评价。Kuwahara等[20]利用SW-EG对127例正常胰腺实质进行多次重复测量取弹性值中值，定义为弹性模量（Pancreatic elastic modulus，PEM），结果证实正常胰腺头、体、尾的PEM结果一致（P=0.554）；且具有良好的可重复性；另外对53例术前接受SW-EG的患者进一步比照术后肿瘤远端胰腺实质纤维化分期（F0～F4），结果显示PEM与组织学胰腺纤维化阶段之间存在较显著的正相关性（r=0.63，P＜0.001），SW-EG诊断胰腺纤维化的受试者工作特征曲线下面积为 0.85（≥轻度），0.84（≥中度）和 0.87（重度）。SW-EG 可以准确、快速、可重复、非侵入性地用于胰腺纤维化的分期，具有很好的发展前景。

超声内镜弹性成像（Endoscopic ultrasound elastography，EUS-EG）技术作为一种模拟活组织检查的新方法，在胰腺病变定量分析中已较为成熟[21]。Itoh等[22]前瞻性收集了6年内患胰腺肿瘤并接受胰腺切除术的患者58例，术前对胰腺肿瘤远端正常胰腺组织行EUS-EG检查，与术后相应位置的胰腺残端组织学纤维化分级进行比较，结果所测弹性值对于区分胰腺纤维化F1～F3期的受试者工作特性曲线下面积均为0.90，因此通过分析EUS-EG图像可以准确地诊断胰腺纤维化。相比于SW-EG，EUS-EG在胰腺纤维化分期中的诊断效能更高，但受其侵入性操作技术及患者耐受情况的限制，暂未在临床得到广泛的应用。

3.2 磁共振弹性成像

磁共振弹性成像是能够通过发射脉冲机械波，实现对组织器官弹性或硬度的无创性定量测量[23]。Shi等[24]、安訸等[25]研究成果已初步论证胰腺磁共振弹性成像结果的稳定可靠，并志愿者及患者获得良好的时间及观察者可重复性。在40 Hz较60 Hz成像有较低的胰-肝比，能更好的区分胰腺与肝脏，成像效果较好。磁共振弹性成像被认为是目前敏感度和特异度最高的无创性肝纤维化诊断方法，相比于超声弹性成像，磁共振弹性成像具有更多优势，不受肥胖、腹水的影响[26]。然而在胰腺纤维化研究中尚属空白，有待未来进一步研究。

4 磁共振功能成像

磁共振弥散加权成像（Diffusion weighted imaging，DWI）是一项无创性测量分子水平质子运动的成像方法，可以用来评价生物体内水分子扩散运动的状态。DWI常用的参数为表观扩散系数（Apparent diffusion coefficient，ADC），由于胰腺纤维化时胶原及蛋白等沉积、纤维组织生成增多、含水量减低等病理改变导致水分子扩散受限，故ADC值较正常胰腺实质低。Frθkjr等[27]在慢性胰腺炎患者中进行包括DWI的磁共振胰胆管造影的研究表明，ADC值因组织的纤维变性而受到限制（P=0.000 3）。Tanaka 等[28]也得出相似的结论，胰腺纤维化等级与ADC值呈负相关。近年来，一些研究者将体素内不相干运动（Intravoxel incoherent motion，IVIM）亦应用于胰腺纤维化的诊断中，定量测量参数包括真性扩散系数D值、灌注相关扩散系数D*值和灌注分数f值，Yoon等[15]回顾性研究165例术前接受IVIM成像的患者，评价其在胰腺纤维化定量中的诊断性能，用组织学分析作为参考标准，结果显示晚期纤维化（F2，F3） 患者的 D* 值（P=0.004）、f值（P＜0.001）较早期纤维化（F0，F1）患者低，IVIM 可以得出胰腺纤维化的定量信息。基质反应是导致胰腺癌和慢性胰腺炎纤维化的最特征性的组织病理学特征，与健康胰腺组织相比纤维化程度增加，并且在放射及化学疗法期间进一步增加纤维化进程。Klauss等[29]利用IVIM成像研究数据表明D不直接与纤维化程度相关，与健康组织相比，D在中度纤维化中减小，但当存在严重纤维化时增大，所以D值的初始减小可能成为胰腺疾病有效治疗的评价指标，而f和ADC值在F2和F3期纤维化间没有显着差异。综上，D*、f及ADC值诊断胰腺纤维化的效能尚不确定，有待未来进一步研究。

胰泌素增强MR胰胆管造影（Secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography，S-MRCP）采用胰泌素刺激胰腺分泌，清晰展现胰管分支，并获得时间-胰液分泌量曲线，进而评价胰腺外分泌功能的变化，该方法有助于CP的早期发现及功能评估[30]，通过对外分泌功能的进一步研究，或可对胰腺纤维化的早期诊断发挥一定的作用，其Meta分析结果表明[31]，S-MRCP评价胰腺外分泌功能的汇总敏感度79%，特异度91%，曲线下面积为0.918。

磁共振扩散峰度成像（Diffusion kurtosis imaging，DKI）是在DWI技术基础上的延伸[32]，由于生物体内水分子的扩散运动相对复杂，并不完全符合高斯分布，因而以非高斯运动模型为基础的扩散峰度成像能更好的体现生物体内微环境的变化[33-34]。DKI作为MR成像新技术，近年来已逐步应用于腹部，Anderson等[35]小鼠肝离体纤维化模型研究结果表明，肝纤维化程度与DKI模型所获取的参数具有明显的相关性。然而，尚未有DKI技术在胰腺纤维化研究中的相关报道，基于该技术对水分子扩散运动的真实、准确反映，在未来将有广阔的研究前景。

5 总结与展望

胰腺纤维化的影像学诊断方式多种多样，但多数还仅局限于中到重度纤维化与正常胰腺的鉴别诊断中。SW-EG作为一项新兴的技术在操作及无创方面更具优势，EUS-EG对组织的显示所受干扰最小，因而在胰腺纤维化诊断的方面准确性较高，而MRE在胰腺纤维化诊断方面尚属空白，具有很好的发展前景。IVIM-DWI成像的灌注分数对诊断胰腺纤维化意义较大，DKI技术也具有其独特的优势，尚需进一步研究。对于胰腺肿瘤患者，如采用多模态增强CT及增强MR评价胰腺纤维化程度，可初步评估纤维化程度，进而有助于预测术后胰瘘的风险。不同影像检查方法各有其优势，应根据临床需求选择简便易行的检查方式，为患者提供合理的诊断及治疗，对改善患者预后具有重要意义。