择期经皮冠状动脉介入治疗患者抗血小板策略新证据——CREATIVE研究解读

高立建，陈纪林

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后使用双联抗血小板（DAPT）药物是当前所有指南推荐用于预防血栓事件的标准治疗方案[1-3]。在稳定性和不稳定性心绞痛患者人群中，使用氯吡格雷有着更多的临床证据，在临床实践中是国人主要使用的P2Y12受体拮抗剂。但氯吡格雷低反应性又是临床实践中需要面临的棘手问题，加倍剂量的氯吡格雷或新一代抗血小板药物中的P2Y12受体拮抗剂包括替格瑞洛、普拉格雷以及静脉制剂坎格雷洛，均可能是解决这一问题的方法。虽然TRITON -TIMI 38和PLATO两项研究中，普拉格雷、替格瑞洛预防血栓事件明显优于氯吡格雷，但出血事件也分别增加32%和25%。当前中国经桡动脉路径行PCI所占比例越来越高，与股动脉路径相比即增加了患者的依从性和舒适感，又能明显减少出血与穿刺并发症发生率[4]。解决氯吡格雷低反应性的理想方式是在能降低血小板低反应的同时，出血风险又无明显增加[5,6]。CREATIVE研究结果的公布提供了国人氯吡格雷低反应性的抗血小板证据的治疗方案。

1 CREATIVE研究

1.1 入排标准：主要入选标准：（1）18～75岁有缺血证据的稳定性或不稳定性心肌缺血（冠状动脉有意义狭窄）的男性或非孕女性；（2）血栓弹力图（TEG）检查示氯吡格雷低反应性。排除标准： （1）左心室射血分数（LVEF）＜ 40%或纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅲ级以上的心力衰竭；（2）PCI前评价血浆肌酐＞2 mg/dl或谷氨酸-丙酮酸转氨酶（GPT）＞120 U/L；（3）出血倾向：脑出血或蛛网膜下腔出血；（4）活动性消化性溃疡史；（5）抗血小板或抗凝药物禁忌；（6）因过敏不能耐受DAPT的患者。

1.2 氯吡格雷低反应的诊断标准：氯吡格雷低反应以二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板纤维蛋白凝块强度（MAADP）＞47 mm并且ADP诱导血小板抑制率（IR）＜50%定义为氯吡格雷低反应[7]。

1.3 试验设计

2012-09至2016-09，阜外医院计划行择期PCI并完成TEG检测的1 078例氯吡格雷低反应的冠心病患者，完全随机至标准治疗组（DAPT组）362例（氯吡格雷75 mg/d）、加倍剂量组（DOUBLE组）359例（氯吡格雷150 mg/d）和三联治疗组（TRIPLE组）355例（氯吡格雷75 mg/d＋西洛他唑100 mg，每日两次），一年后仅口服阿司匹林100 mg/d。主要终点为主要不良心脑血管事件（MACCE；全因死亡、心肌梗死、靶血管重建率和脑血管事件 ），完成18个月临床随访（随访率99.4%）。

1.4 CREATIVE研究的结果

MACCE： DAPT组和DOUBLE组患者间MACCE的发生率差异无统计学意义（14.3%与10.54%，P=0.124）；DAPT组和TRIPLE组比较，MACCE发生率较高（14.31%与8.14%，P=0.009），差异有显著意义。而DOUBLE组和TRIPLE组均不增加严重出血风险。支架内血栓：在三组患者间支架内血栓发生率无差异，且均发生于1年内，12～18个月没有新发生支架内血栓患者。氯吡格雷的使用情况：与DAPT组患者相比，DOUBLE组（14.5%与22.5%，P=0.018）和TRIPLE组（14.5%与26.1%，P=0.007）停用氯吡格雷的比例更高，两组氯吡格雷的平均使用时间分别为281天和246天。出血并发症：与DAPT组相比，DOUBLE组和TRIPLE组的严重出血[出血学术研究会（BARC）分级≥3[8]的发生率无显著差异；与DAPT组比较，DOUBLE组出血事件（BARC定义的微量）的发生率增加（20.3%与27.4%，P=0.031），而TRIPLE组未增加（20.3%与23.6%，P=0.146）。血小板功能检测和基因型检测：基线和3个月检测的MAADP和IR， DOUBLE组（11.33±10.53与18.14±18.53，P=0.018；57.2±5.9与49.9±11.0，P=0.015）、TRIPLE组（14.08±11.06与21.65±25.23，P=0.006；54.8±6.3与48.2±12.4，P=0.0033）差异均有统计学意义，但在DAPT组两项指标检测改变无差异，且DOUBLE组与TRIPLE组间也无差别。氯吡格雷代谢酶CYP2C19在65%的入选人群检测结果显示，低代谢反应在三组间分布没有差别。

TRIPLE组获得好的结果，一方面与磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂西洛他唑的抗血栓和血管扩张作用有关，另一方面是通过氯吡格雷产生环磷酸腺苷（cAMP），而西洛他唑可以抑制cAMP的降解，从而升高细胞内cAMP水平，起到了协同作用有关[9]。

2 CREATIVE研究的临床意义

CREATIVE研究利用TEG检测发现，PCI后氯吡格雷低反应患者，采用DOUBLE或TRIPLE治疗与标准DAPT治疗比较，前二者均能改善IR，但只有TRIPLE治疗能够显著降低血小板反应性和主要终点事件MACCE发生率，且不增加主要出血的风险，获得了良好的18个月临床结果。此外，三组患者经桡动脉完成介入均在93%以上（但三组间差异无统计学意义），也可能是总体出血事件减少的原因之一。

东亚人群较西方人群容易发生缺血和出血事件，治疗的“安全窗口”相对要小[10]，新型抗血小板药物替格瑞洛和普拉格雷虽然可以改善氯吡格雷低反应性，但出血风险增高。而静脉制剂坎格雷洛虽然起效快，荟萃分析显示在心原性死亡、心肌梗死、主要心血管事件（MACE）、支架内血栓形成和大出血方面与氯吡格雷比较并没有差别[11]。CREATIVE研究为我国氯吡格雷低反应性冠心病患者的抗血小板治疗策略，提供了自己的证据和解决方案。

但也要看到的一点是，DOUBLE组和TRIPLE组的两组氯吡格雷平均服用时间均不到9个月，停药的主要原因是药物的不良反应（如西洛他唑的头痛）和出血，这也提示临床医生对这类人群在临床用药过程中要严密随访和适时指导用药。

虽然所有指南当前不建议常规行血小板功能检测(IIb类)[1]，但氯吡格雷低反应性和抗血小板药物的残余血小板高反应性（HOPR）与不良预后相关。对这类患者行血小板功能和基因检测，给予精准治疗方案，从而更精确地指导临床实践，改善患者预后。

参考文献

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