西格列汀对早期糖尿病肾病患者血清趋化素与转化生长因子—β1的影响

陈文娜

【摘要】 目的：探讨西格列汀对早期糖尿病肾病（DN）血清趋化素（chemerin）与转化生长因子-β1（TGF-β1）的影响。方法：选取本院收治的早期DN患者114例，按照随机数字表法将其分为治疗组和对照组，各57例。对照组给予DN常规治疗，治疗组在对照组的基础上给予西格列汀治疗。比较两组治疗前后的肾功能指标（UAER、BUN、CysC、Scr）和血清chemerin、TGF-β1水平。结果：治疗后，两组UAER、BUN、CysC水平均低于治疗前，且治疗组均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），但治疗后两组组间及与治疗前Scr水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，治疗组血清chemerin、TGF-β1水平均低于治疗前及对照组（P<0.05），对照组治疗后的TGF-β1低于治疗前（P<0.05），但血清chemerin与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：西格列汀应用于早期DN的治疗，可有效改善患者肾功能，降低血清chemerin与TGF-β1水平，值得临床推广应用。

【关键词】 西格列汀； 早期； 糖尿病肾病； 血清趋化素； 转化生长因子-β1

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Sitagliptin on serum chemoattractant（chemerin） and transforming growth factor-β1（TGF-β1） in patients with early diabetic nephropathy（DN）.Method：A total of 114 patients with early DN in our hospital were selected，according to random number table method，they were divided into treatment group and control group，57 cases in each group.The control group was given DN routine treatment，while treatment group was given Sitagliptin treatment on the basis of control group.The renal function indexes（UAER，BUN，CysC，Scr） and serum levels of chemerin and TGF-β1 before and after treatment between two groups were compared.Result：After treatment，the levels of UAER，BUN and CysC in two groups were all lower than those of before treatment，and treatment group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05），but after treatment，Scr levels of two groups and compared with before treatment，the differences were not statistically significant（P>0.05）.After treatment，the serum levels of chemerin and TGF-β1 of treatment group were lower than those of before treatment and control group（P<0.05），and the TGF-β1 levels of control group was lower than that of before treatment（P<0.05），but the serum chemerin level of control group was compared with before treatment，the difference was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Sitagliptin can effectively improve renal function，reduce serum chemerin and TGF-β1 levels in early DN patients，which is worthy of clinical application.

【Key words】 Sitagliptin； Early stage； Diabetic nephropathy； Serum chemotactic factor； Transforming growth factor-β1

First-authors address：Yingtan Peoples Hospital，Yingtan 335000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.33.012

糖尿病腎病（DN）是常见的糖尿病并发症，是由糖尿病代谢异常引起肾小球硬化造成。其临床特征为蛋白尿、渐进性肾功能损害等，转化为终末期肾衰竭发生率较高，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因[1]。在疾病早期，临床表现为微量蛋白尿，缺乏特异性，极其容易被患者忽视，当出现尿蛋白时肾功能损害已经不可逆转，最终导致肾功能衰竭，这也是DN患者死亡的主要原因之一。早期防治对DN进展、降低患者病死率有着重要的意义[2]。趋化素（chemerin）是一种具有趋化作用的肽段，有研究显示其与DN的进展密切相关[3]。转化生长因子-β1（TGF-β1）在肾脏中高表达，是介导DN肾小球硬化的主要细胞因子，是参与DN发生、发展的重要因素之一[4]。西格列汀属二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，近来研究显示该药具有降糖以外的肾脏保护效应[5]。本研究将西格列汀应用于早期DN的治疗中，探讨其临床疗效和对chemerin、TGF-β1的影响，为西格列汀在早期DN治疗中的应用提供理论基础，以进一步指导临床治疗。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2018年1月本院收治的早期DN患者114例。纳入标准：符合早期DN的诊断标准；尿白蛋白排出率（UAER）20～200 μg/min；治疗前单用二甲双胍治疗8周以上；临床资料完整；患者均知情并签署知情同意书。排除标准：糖尿病酮症酸中毒或伴有其他糖尿病急性并发症；合并急慢性肾小球肾炎；非糖尿病肾损害者；原发性高血压患者；严重感染或心脑肝严重功能障碍者；对本研究使用药物过敏者；伴有精神疾病者。按照随机数字表法将其分为治疗组和对照组，各57例。本研究通过伦理委员会审核。

1.2 方法 对照组给予DN常规治疗，包括糖尿病健康教育、适量运动、低盐低蛋白的糖尿病饮食方案，定期监测血糖、血压，口服降糖药物或注射胰岛素控制血糖，调节血脂，小剂量阿司匹林抗凝等。若患者合并高血压则给予β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管扩张剂等将血压控制在130/80 mm Hg以下。用药过程中禁止使用损害肾功能的药物。治疗组在对照组基础上给予西格列汀（商品名：捷诺维，生产厂家：Merck Sharp & Dohme Italia SPA，批准文号：国药准字J20140095；规格：100 mg×7片）100 mg口服，1次/d。两组患者均持续治疗8周。

1.3 观察指标 （1）治疗前后肾功能情况：患者取晨起空腹静脉血2 mL，离心后取上清液待测，UAER、尿素氮（BUN）及血肌酐（Scr）水平采用美国贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪检测；血清胱抑素C（CysC）采用免疫胶体金技术检测。试剂盒购于武汉明德生物科技股份有限公司，检测步骤严格按照试剂盒说明书进行。（2）治疗前后血清chemerin、TGF-β1水平：患者取晨起空腹静脉血2 mL，离心后取上清液待测。血清chemerin、TGF-β1水平均采用酶联免疫法（ELISA）测定，chemerin试剂盒购于上海润裕试剂有限公司、TGF-β1试剂盒购于上海康朗生物科技有限公司，检测步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 治疗组男30例，女27例；年龄42～82岁，平均（59.4±6.2）岁；病程3.1～17年，平均（10.6±2.5）年。对照组男31例，女26例；年龄43～81岁，平均（60.3±5.3）岁；病程3.5～18年，平均（11.2±2.9）年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后肾功能指标比较 治疗前，两组UAER、BUN、Scr、CysC水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组UAER、BUN、CysC水平均低于治疗前，且治疗组均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；但治疗后两组组间及与治疗前Scr水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后血清chemerin、TGF-β1水平比较 治疗前，两组血清chemerin、TGF-β1水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，治疗组血清chemerin、TGF-β1水平均低于治疗前及对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，对照组TGF-β1低于治疗前（P<0.05），但血清chemerin与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

DN为糖尿病所引起的微血管病变并发症，以肾小球毛细血管病变为病理特征，是终末期肾功能衰竭的重要原因。研究报道，随着糖尿病发病人群的不断增多，DN发病率也呈上升趋势，因此，DN的早期防治对糖尿病患者极为重要。早期肾病期临床易于检出，且具有一定程度的可逆性，在此时期寻找有效的干预措施及早治疗，是改善DN患者远期预后的关键[6]。DN是一种全身代谢性综合征，多种细胞活动和信号通路参与到其发病和进展当中，早期发病机制复杂，糖代谢紊乱、肾内血流动力学改变、氧化应激、炎症反应是其主要发病原因，众因素可增强肾小球毛细血管通透性，导致蛋白尿的出现[7]。因此，早期DN的治疗重点在于降低患者体内尿蛋白的含量，对于延缓DN的发展具有重要意义[8]。

西格列汀是临床常用的降糖药物之一，可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而降低血糖，近年来研究证实西格列汀有利于修复肾小球、肾小管损伤，降低氧化应激，对DN患者有显著保护作用[9]。该药能降低巨噬细胞滤过性，抑制肾小球系膜细胞纤维连接蛋白的产生，降低尿蛋白生成，保护肾功能[10]；抑制核因子κB（NF-κB）活动，降低细胞间黏附分子-1（ICAM-1）生成，抑制巨噬细胞在肾脏中聚集，改善炎症反应[11]；作用于肾小球系膜细胞，阻止肾小球毛细血管基底膜增厚，提升抗炎效果；增加原生性一氧化氮合酶（cNOS）表达，促进一氧化氮（NO）大量分泌和释放，从而诱导肾脏微血管组织明显扩张，改善血管内皮细胞功能[12]；还可降低氧化酶活性，减少肾脏氧化应激损伤，提升DN的治疗效果[13]。研究表明，西格列汀能通过减轻机体氧化应激水平及炎症反应，降低DN尿微量白蛋白水平，从而起到肾脏保护作用[14]。本研究结果显示，治疗后，两组UAER、BUN、CysC水平均低于治疗前，且治疗组均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），提示西格列汀可显著降低UAER，有效优化肾功能水平，从而减慢肾脏病变的进展速度。

脂肪因子chemerin是一小分子细胞因子家族蛋白，在肾脏表达丰富，能通过趋化激活巨噬细胞，促进TNF-α等炎症因子释放，从而参与DN的发生、发展。近年来研究顯示，chemerin在DN患者机体中血清水平与肾功能损害程度呈正相关[15]。TGF-β1属调节细胞生长和分化的TGF-β超家族，在肾脏中高表达，过度形成或活性增高引起细胞外基质（ECM）的过量积聚，从而促进肾脏病变的进展，因此被认为是监测早期DN发生、发展的指标之一[16-19]。本研究结果显示，治疗后，治疗组血清chemerin、TGF-β1水平均低于治疗前及对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），表明西格列汀能有效降低血清chemerin、TGF-β1水平，减轻肾脏损害程度，达到肾保护作用。

综上所述，西格列汀应用于早期DN的治疗，可有效改善患者肾功能，降低血清chemerin以及TGF-β1水平，值得临床推广应用。

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（收稿日期：2018-07-10） （本文编辑：董悦）