维持性血液透析尿毒症患者的预后及其危险因素研究进展

谷 卉，杜晓刚

本文创新点：

（1）本文总结归纳了大量国内外关于维持性血液透析患者预后及其影响因素的研究，对其做了充分而全面的总结，相较于其他文章，本文所叙述的危险因素更全面。（2）本文在归纳总结预后及其危险因素的同时，充分结合临床，不仅参考国外的相关研究数据，更纳入了国内研究人员的研究成果，为临床医生对维持性血液透析患者的治疗及随访提供了依据。

维持性血液透析（MHD）是终末期肾病（ESRD）患者最重要的肾脏替代治疗方式。尽管近年来血液透析技术不断提升，但由于ESRD疾病本身的特点及其并发症较多，MHD患者的病死率仍然居高不下。BREIDTHARDT等［1］研究发现，血液透析患者3年生存率为68%，而5年生存率仅为46%。其中，心脑血管疾病是MHD患者最主要的死亡原因。本文就ESRD患者的预后及其危险因素的研究进展做一综述。

1 ESRD患者的预后情况

2009年美国肾脏数据系统（USRDS）的数据显示，在美国，MHD患者病死率由1985年的26%降至2000年的21%，但其全因死亡率仍为普通人群的6.5～7.4倍［2］。有数据显示，在美国2007年开始透析的患者中，生存时间达1年的患者仅有76%，透析生存时间达3、5年的患者分别仅为54%、40%［3］。另一项来自伊朗的大型多中心研究显示，血液透析患者1、5、10、15年生存率分别为83.0%、25.2%、3.8%、1.0%［4］。而在我国，一项基于全国血液净化病例信息登记系统（CNRDS）的对12 950例患者随访4年的研究结果显示，MHD患者的1、2、3、4年的生存率分别为84.0%、82.6%、78.1%、71.4%［5］。以上研究结果表明MHD患者的病死率在不同的国家和地区存在一定程度的差异，这可能是由于种族的差异及不同国家和地区的人民生活水平和医疗条件均存在差异，但总体而言，MHD患者的病死率仍显著高于一般人群。

美国一项关于慢性肾功能不全患者预后的队列研究（CRIC）纳入了3 939例肾小球滤过率为20～70 ml·min-1·（1.73 m2）-1的慢性肾脏病（CKD）患者，其中白人、黑人、西班牙裔分别占42%、42%、13%，结果显示，心肌梗死、脑血管疾病、充血性心力衰竭以及全因死亡的发生率分别为13/1 000人年、6/1 000人年、26/1 000人年和31/1 000人年［6］。且目前已有许多研究表明，心脑血管疾病为MHD患者最主要的致死原因［7-9］。

2 ESRD患者预后不良的危险因素

MHD患者心脑血管疾病发生风险高的原因尚不完全明确，但其危险因素众多，不仅包括传统心脑血管疾病危险因素，如高龄、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症等［10-11］，同时还包括慢性炎症状态、血管钙化、血管内皮功能障碍、氧化应激、容量管理不佳等重要的非传统心脑血管疾病危险因素［12-15］。

2.1 年龄、性别 研究显示，对于65岁以上的MHD患者，全因死亡率及心脑血管疾病病死率随着年龄的增长而升高，且这种变化在男性患者中更明显［16-17］。欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会（ERA-EDTA）2010年度报告显示，75岁以上血液透析患者5年生存率为19.9%，然而20岁以下血液透析患者为77.2%［17］。除了高龄患者本身预期寿命较短之外，许多年龄相关因素，如营养不良、炎症、心力衰竭及血管硬化，均使老年血液透析患者心脑血管疾病发生风险显著增高，生存率降低［18-19］。有研究发现，随着MHD患者年龄的增长，血管平滑肌细胞的衰老、凋亡可加速患者血管钙化，从而进一步影响患者心脑血管事件的发生及引发死亡［20］。而在性别方面，因男性患者更易存在吸烟、血脂异常等心脑血管疾病的危险因素，因此其心脑血管疾病的发生率更高，但2014年血液透析预后与实践模式研究（DOPPS）发现，1996—2012年来自12个国家的数据表明，全年龄段MHD患者中男性更多（占59%），但死亡人群中男女比例无明显差异［21］。因此，性别是否为MHD患者全因死亡及心脑血管疾病死亡的独立危险因素，尚有待更进一步研究证实。而针对老年患者，动态评估其血液透析前后的生活状态及威胁其生命的并发症情况，对提高老年MHD患者的透析质量及生存率至关重要。

2.2 合并糖尿病 目前，在美国、日本等发达国家，糖尿病肾病已经成为ESRD的首要病因［22-24］。CNRDS 2015年度报告显示，2011年我国MHD患者中糖尿病肾病患者所占比例为15.08%，至2015年增加到17.03%，同时，新增MHD患者中糖尿病肾病患者所占比例也在逐年增多，由2011年的18.04%上升到2015年的21.15%，表明我国MHD患者原发病因构成中，糖尿病肾病所占的比例也在逐年升高［25］。

而根据USRDS的数据显示，原发病为慢性肾小球肾炎的MHD患者病死率最低，而原发病为糖尿病肾病的患者病死率最高［2］。糖尿病作为一种全身性的代谢性疾病，在其病情进展过程中，除肾脏损伤外，更涉及多系统的微血管及大血管并发症，其机制与糖尿病患者的高血糖、胰岛素抵抗、脂质紊乱和高血压状态会激活血管炎性反应，进一步导致动脉粥样硬化，从而增加患者的心脑血管疾病的发生及死亡风险有关［26-27］。一项单中心研究结果显示，糖尿病使MHD患者的全因死亡率增加40%［28］。不论是健康人群还是CKD患者，糖尿病均可增加其心源性猝死（SCD）的发生风险［29］。

同时，SCHROIJEN等［30］研究发现，无论糖尿病是原发疾病或是合并症，其均可导致MHD患者的病死率升高。该小组随后的研究发现，原发疾病为糖尿病的MHD患者病死率高于MHD并发糖尿病的患者，这表明患糖尿病的MHD患者的病死率可能与糖尿病的病程及其靶器官损伤情况有关，糖尿病肾病患者的糖尿病病程普遍较MHD并发糖尿病患者更长，其所造成的血管损伤更严重［31］。针对糖尿病患者，积极控制血糖并早期干预对于减少糖尿病肾病的发生及延缓病情进展至关重要。

2.3 血压管理 高血压患者的血压变异性及其对靶器官的影响近年来受到越来越多的关注，已有研究证实，血压变异性增大与脑卒中、心血管事件、动脉硬化和肾功能恶化直接相关，且是导致患者全因死亡及心脑血管疾病死亡的重要危险因素［32-33］。类似情况，对MHD患者而言，血液透析前血压变异性增大是其全因死亡及心脑血管疾病死亡的独立危险因素［34-36］。ROSSIGNOL等［37］研究结果显示，血液透析前血压变异性是MHD患者非致死性心肌梗死、不稳定性心绞痛、脑卒中、心力衰竭、心搏骤停及心血管疾病死亡等心脑血管事件的重要影响因素。有研究显示，长时间血压变异性增加的患者全因死亡风险可能与血压变异性导致的器官损害有关，血压变异性大的高血压患者，心脏局部炎性反应通过激活心脏血管紧张素系统导致心肌重构及心功能不全［38-39］。另一方面，血压变异性还与其他心脑血管疾病的危险因素如动脉硬化及内皮功能紊乱等有关［40-42］。血压的波动通过改变压力感受器的反应性而加重颅脑缺血性损伤，ROTHWELL等［43］观察了7 732例有过脑缺血发作的高血压人群后发现，随访期间血压变异性增大是其后来发生脑卒中的独立危险因素。因此，MHD患者应十分注意血压的管理，密切监测血压，有效调整降压药物的用法、用量及控制血液透析间期的容量负荷。

2.4 血脂异常 CKD疾病早期可出现脂代谢异常，行MHD的尿毒症患者由于肾功能的衰竭，其脂代谢障碍更为严重，这与尿毒症患者体内脂代谢有关的酶活性异常有关，如脂蛋白酯酶、肝酯酶、卵磷脂胆固醇酰基转移酶等［44］。研究发现，MHD患者血脂异常主要表现为三酰甘油、低密度脂蛋白、脂蛋白α明显升高，高密度脂蛋白降低，而这些脂质异常被认为是动脉硬化的高危因素，同时也是患者发生心脑血管事件的重要危险因素［45］。对于CKD患者，众多研究已经证明血脂异常能加重CKD疾病进展［46-48］。但由于MHD患者自身的营养状况、血液透析方式、抗凝剂的使用及肾脏基础病变等的影响，MHD患者的血脂异常特点及其对预后的影响仍有争议。SHOJI等［49］研究发现，低密度脂蛋白胆固醇水平过高是MHD患者心脑血管事件的危险因素。ECHIDA等［50］对259例MHD患者进行为期5年的随访发现，高水平的低密度脂蛋白胆固醇是ESRD患者心脑血管疾病死亡的预测指标。也有其他研究证明高三酰甘油血症是CKD患者预后不良的危险因素［51］。

在血清总胆固醇水平方面，虽然一般人群血清总胆固醇水平与心血管疾病的发生率呈正相关，但在MHD患者的研究中却出现相反的结果。国外大量流行病学调查及试验结果显示，低胆固醇血症与MHD患者心脑血管疾病的发生及低生存率有关，而有高胆固醇血症的MHD患者全因死亡率及心脑血管疾病病死率较低［52-54］。有研究表明，在存在微炎症状态及营养不良的MHD患者中，高水平的血清胆固醇可以减少MHD患者营养不良和系统性炎症的发生，从而降低患者的病死率，但在营养正常及无炎症的患者中，血清总胆固醇的升高则与患者全因死亡率及心脑血管疾病死亡率呈正相关［55-57］。因此，对于MHD患者的血脂异常及其对预后的影响，需结合患者自身情况考虑，同时也有待更多的研究进一步证实。

2.5 CKD-矿物质和骨代谢异常（MBD） 2009年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）将CKD-MBD定义为一组代谢紊乱的全身性疾病，表现为血钙、血磷、甲状旁腺激素（PTH）、维生素D代谢异常，骨转化、骨矿化、骨骼容量、骨生长、骨骼力量异常，血管或其他软组织钙化中的一项或几项异常［58］。研究表明，高磷血症可以刺激CKD患者血管平滑肌细胞向成骨细胞转化，同时细胞外钙和磷的水平增加可以加速血管钙化的发展，从而促进患者动脉硬化和左心室肥厚的发生和加重，进一步导致心脑血管疾病病死率及全因死亡率增加。此外，心肌钙化可能增加心律失常和猝死的风险［59-61］。目前已有多项研究证实ESRD患者的高磷血症和严重继发性甲状旁腺功能亢进可以引起心血管疾病，如冠状动脉、大动脉、心脏瓣膜钙化，且病死率较高［62-63］。一项针对拉丁美洲6个国家16 173例MHD患者免疫反应性甲状旁腺激素（iPTH）水平与死亡风险的研究显示，在iPTH＞300 pg/ml、iPTH 为 150～300 mg/ml和 iPTH＜150 pg/ml的 3 组人群中，其全因死亡率分别为30.9%、26.2%、46.8%［64］。DOPPS结果显示，iPTH为101～300 pg/ml的MHD患者全因死亡风险最低，而当iPTH＞600 pg/ml时，患者的全因死亡风险将显著增加［65］。而低iPTH的MHD患者更易发生低转运骨病，而低转运性骨病患者由于骨的形成率和重吸收率降低，对钙的缓冲能力和额外钙负荷的处理能力下降，因此更容易导致动脉钙化，从而增加全因死亡及心脑血管疾病死亡风险［66］。

2.6 肾性贫血 肾性贫血在CKD患者中普遍存在，其不仅严重影响患者的生活质量，且显著增加CKD患者心脑血管事件、ESRD及死亡的发生率［67］。贫血会影响ESRD患者的血流动力学，包括增加心脏前负荷、降低外周血管阻力和增加心排血量，最后导致左心室代偿性肥大［68］。KATAOKA等［69］研究也证实了贫血对MHD患者心脑血管系统的影响，该研究发现，在血液透析开始时，血红蛋白＜80 g/L是冠状动脉疾病（HR=12.85，P=0.003）和脑血管疾病（HR=5.11，P=0.04）发生的危险因素，而这两种疾病也正是血液透析患者死亡的首要原因。

使用促红细胞生成素刺激骨髓红系造血祖细胞增殖、分化是治疗CKD患者肾性贫血最主要的治疗方式［70］。但由于其药物短效及间断性使用的特点，难以模拟正常机体造血的稳定状态，导致使用促红细胞生成素治疗的患者普遍存在血红蛋白水平频繁波动的现象［71］。国内外均有研究发现，血红蛋白水平与MHD患者不良事件及预后相关，且血红蛋白水平较低、波动较大的患者不良事件及死亡的发生风险较高［72-73］。

2.7 微炎症状态 ESRD患者体内的微炎症状态由SCHÖMIG等［74］于2000年率先提出，主要指在尿毒症患者未出现全身或局部显性的临床感染征象，但体内存在持续的、低水平的慢性炎症状态。后续的许多研究指出，微炎症状态的实质为机体在免疫复合物、各种化学物质、内毒素及补体等刺激下出现的免疫性炎症，主要表现为急性时相反应蛋白的变化及细胞因子的活化，临床上常用C反应蛋白及白介素6来评估机体的微炎症状态，其中又以C反应蛋白应用最为广泛［75-77］。

微炎症通过影响患者心脏结构及动脉硬化，进一步导致尿毒症患者心血管疾病的发生率及病死率升高［78］。NASRI［79］研究发现，血液透析患者的病死率与C反应蛋白水平呈正相关性。同时，微炎症对MHD患者的营养不良及贫血均存在影响。微炎症状态可导致患者食欲下降、肌肉消耗，加重营养不良，同时营养不良亦会加剧现有炎症，使感染风险增加，预后不良［77］。微炎症状态下，大量炎性递质的释放易导致MHD患者体内促红细胞素抵抗，进一步加重贫血［80］，从而影响患者的预后。

3 展望

MHD患者居高不下的病死率近年已受到广泛关注，但影响MHD患者生存率的因素复杂，涉及多方面的病理生理过程，糖尿病、血脂异常、钙磷代谢、血压管理、贫血等均从各方面影响患者的生存率及生存质量。根据本文所述的相关危险因素，降低MHD患者的病死率、提高患者的生存质量可从如下几方面入手：（1）积极控制原发疾病，尤其针对糖尿病患者，正确控制血糖，延缓肾脏疾病的进展；（2）加强血液透析间期患者的生活管理及液体容量管理，合理饮食，控制饮水量，加强血压监测；（3）纠正CKD-MBD，合理使用钙剂、磷结合剂等；（4）纠正脂代谢异常及贫血，动态评估临床指标后给予合理的降脂、补充肉碱及促红细胞生成素治疗。

综上所述，影响MHD患者预后的危险因素来自多方面，早期正确地评估危险因素、及早综合防治，对改善MHD患者的预后意义重大。

本文不足：

本文在纳入文献时，对近年来最新的研究成果纳入相对较少，而更多的是大部分医务工作者已有共识的结论。

作者贡献：谷卉进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献的收集、整理，撰写论文；谷卉、杜晓刚进行论文的修订；杜晓刚负责文章的质量控制及校审，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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