血管紧张素转换酶2与心血管疾病研究进展

金惠敬 冷吉燕 郑恩来 秦俊杰

(吉林大学第一医院，吉林 长春 130021)

肾素-血管紧张素系统(RAS)是人体内重要的体液调节系统，在心血管疾病的病理生理过程中发挥直接作用。在RAS血管紧张素原在肾素的作用下裂解为血管紧张素(Ang)Ⅰ，而血管紧张素转换酶(ACE)使AngⅠ转换生成AngⅡ。AngⅡ是RAS中主要活性物质，一方面，通过血管收缩、水钠潴溜导致血压升高，另一方面引起心肌重构、炎症、血栓形成及斑块破裂等〔1〕。应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及AngⅡ受体阻滞剂(ARB)可达到降压、延缓心肌重构等治疗效果，从而延缓疾病进展。本文就ACE2的生理特性及其在主要心血管疾病中的作用的研究进展进行综述。

1 ACE2的生理特性

在2000年，两个独立的研究小组从心脏移植受体的外植心脏制备的人心脏左心室cDNA文库和人淋巴瘤cDNA文库中发现了ACE2〔2,3〕。ACE2氨基酸序列与ACE氨基酸序列具有40%的同源性，ACE2是一种在细胞外表面具有催化结构域的1型膜蛋白〔2,3〕。ACE2蛋白长度为805个氨基酸，由位于染色体Xp22上的ACE2基因编码。通过实验发现，重组ACE2水解来自AngⅠ的羧基末端亮氨酸以产生九肽的Ang(1-9)〔3〕。ACE2还可将AngⅡ作为底物，降解为七肽的Ang(1-7)〔4〕。有研究报道，ACE2对AngⅡ的催化作用较对AngⅠ的作用强约360倍，产生更多的保护性肽Ang(1-7)〔5〕。Ang(1-7)则与G蛋白耦联受体Mas相互作用，形成ACE2/Ang-(1-7)/Mas受体轴，作用于全身或局部，逆转经典RAS。

2 ACE2与心血管疾病

2.1ACE2与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化的重要病理生理改变是内皮细胞功能障碍。Zhang等〔6〕通过腺病毒载体介导的ACE2基因在血管内皮细胞过表达实验，提示ACE2过表达和Ang(1-7)通过调节AngⅡ抑制炎症反应保护内皮细胞功能，有助于早期预防动脉粥样硬化。AngⅡ可使巨噬细胞浸润、诱导炎症因子及黏附分子，包括白细胞介素(IL)-6、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、血管内细胞黏附分子(VCAM)-1、选择蛋白E，抑制内皮细胞迁移造成内皮功能障碍，这与Sahara等〔7〕研究结果一致。ACE2基因缺失加剧机械损伤所致的新生内皮增生〔7〕。然而，ACE2通过降低AngⅡ浓度，增加Ang(1-7)浓度，不仅抑制炎症反应、保护内皮，还明显增加抗氧化能力和超氧化歧化酶活性〔6〕。ACE2也参与促进动脉粥样硬化斑块稳定性。通过ACE2基因过度表达研究及基因敲除研究，发现ACE2的斑块稳定作用可能为减少的ACE/AngⅡ/AT1R和增加的ACE2/Ang(1-7)/Mas的净效应〔5〕。ACE2活化剂三氮脒通过增加胶原蛋白含量、减少基质金属蛋白酶(MMP)-9表达和巨噬细胞浸润改善动脉粥样硬化斑块的组成，增加斑块稳定性〔8〕。

2.2ACE2与高血压 Wang等〔9〕比较雄性WKY大鼠与自发性高血压大鼠(SHR)下丘脑和垂体组织中ACE2的表达，发现SHR血压升高与下丘脑中ACE2表达下调有关，垂体RAS不参与大鼠机体血压的调解。Sriramula等〔10〕向大鼠下丘脑室旁核(PVN)输注AngⅡ，显著增加了各种促炎细胞因子(PICs)如肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-6和IL-1β，提示高血压是一种炎症性疾病。在AngⅡ诱导的高血压大鼠的PVN中注射腺病毒介导的ACE2基因使ACE2过度表达，研究发现PICs在PVN的表达下调，AT1R在PVN表达亦下调，而ACE2、MAS和AT2R在PVN表达增加，最终起抗高血压效应。然而ACE2过表达的降压效应仅在于高血压的病理生理，ACE2过表达对基础血压无调节作用。Liu等〔11〕报道，女性原发性高血压患者循环Ang-(1-7)水平的决定性因素可能是ACE2基因多态性。从遗传学角度进一步认识了ACE2对血压的调节作用。

2.3ACE2与心律失常 心房颤动被认为是最常见的心律失常之一，常合并于器质性心脏病。Walters等〔12〕发现血浆ACE2活性与心房颤动患者心房结构重构程度之间有直接关系。Fan等〔13〕发现：①快速心房起搏增加了AngⅡ和AT1R的表达水平，同时使ACE2、Ang(1-7)和AT2R表达下降；②注射腺病毒介导的ACE2基因使得ACE2过表达，与对照组比较发现ACE2过表达可减弱与MKP-1表达上调和MAP激酶活性降低相关的心肌纤维化重塑，也就是说ACE2过表达可改善心房快速起搏诱导的离子通道和心肌重塑，从而减少心房颤动的诱发和持续时间。Zhou等〔14〕研究通过转染腺病毒介导的ACE2基因的动物与对照组的对比试验，发现ACE2过表达抑制心房组织内瞬间受体电位通道TRPM7的表达，抑制心房有效不应期的缩短，减轻心房点重构，减少心房颤动的诱导率，从而降低心房颤动的发生。

3 结语与展望

综上所述，通过认识ACE2的生理特性及其在主要心血管疾病中的作用机制研究，使我们更加丰富了对RAS系统的认识。虽然ACE2与Ang(1-7)的具体转化机制的影响因素尚不清楚，但可以明确的是ACE2/Ang(1-7)/MasR轴与ACE/AngⅡ/AT1R轴相互制约，调节生命多种系统平衡，在机体生理机制中充当重要角色。目前大部分研究通过ACE2基因敲除或过表达的动物实验，认识ACE2在早期预防或治疗动脉粥样硬化、高血压或心律失常等心血管疾病中的作用，为研究ACE2是治疗心血管疾病的治疗靶点提供理论基础。将会有更多的研究支持ACE2在人类心血管疾病中的作用，更加完善ACE2是治疗心血管疾病乃至其他系统疾病的新热点的思路。希望安全有效的ACE2刺激剂的研究，能开启未来治疗心血管疾病的新时代。

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3Donoghue M,Hsieh F,Baronas E,etal.A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase(ACE2)converts angiotensin I to angiotensin 1-9〔J〕.Circ Res,2000;87(5):E1-9.

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14Zhou T,Han Z,Gu J,etal.Angiotensin-converting enzyme-2 overexpression improves atrial electrical remodeling through TRPM7 signaling pathway〔J〕.Oncotarget,2017;8(45):78726-33.