婴幼儿支气管炎中药凝胶膏剂基质处方的优选

王艳宁　闫莲姣　吴曙粤

[摘要] 目的 优选婴幼儿支气管炎中药凝胶膏剂的基质处方。 方法 以感官评价、黏附力、膜残留量、剥离强度为指标，采用单因素试验法及正交试验法对凝胶膏剂处方配比进行考察。 结果 优化选取20∶1（V/V）的中药浓缩液的浸膏剂入药，载药量为2.5 g，辅料基质用量为聚丙烯酸钠NP800 0.55 g、酒石酸0.025 g、PVPK90 0.2 g、甘油3.0 g。 结论 按优选的基质处方制成的凝胶膏剂质量稳定，工艺合理，切实可行。

[关键词] 婴幼儿；支气管炎；中药凝胶膏剂；基质处方；单因素实验；正交试验

[中图分类号] R283.621 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）12（a）-0021-05

[Abstract] Objective To optimize matrix prescription of traditional Chinese medicine gel ointment for infantile bronchitis. Methods With sensory evaluation， adhesion， membrane residue quantity and peel strength as indices， the matrix prescription of gel ointment was investigated by single factor test and orthogonal test. Results Extracts of concentrated liquid of Chinese medicine of 20∶1 （V/V） was optimized and selected to use as medicine， the drug loading capacity was 2.5 g. The optimal matrix dosage of excipients was as followed： 0.55 g of sodium polyacrylate NP800， 0.025 g of tartaric acid， 0.2 g of PVPK90， 3.0 g of glycerol. Conclusion The gel ointment prepared according to the optimal formulation has stable quality， reasonable technique， and it is feasible.

[Key words] Infant； Bronchitis； Gel ointment of traditional Chinese medicine； Matrix prescription； Single factor test； Orthogonal test

婴幼儿支气管炎中药外洗液是由石膏、麻黄、白芍、枳壳、桔梗、当归、桃仁等十八味中药水煎煮浓缩而成，具有止咳化痰平喘功效，对反复咳嗽、咳痰、气喘的支气管炎婴幼儿有良好的治疗效果[1-2]，且质量稳定[3-4]。凝胶膏剂又称巴布剂，是以水溶性高分子化合物或亲水性物质为基质的一种新型外用贴剂[5]， 具有载药量大、血药浓度高、使用方便、与皮肤亲和力强、反复粘贴无污染等特点[6-7]。鉴于凝胶膏剂的特点，南宁市第一人民医院（以下简称“我院”）在中医药理论的指导下与现代经皮给药理论相结合，拟对婴幼儿支气管炎中药外洗液进行二次开发，将其浓缩液为入药主要成分，配以辅料基质，研制成中药凝胶膏剂，具有用药方便、用量精准、疗效独特、不良反应小等特点。

本文根据《中国药典》2015年版四部通则贴膏剂的要求，以感官评价指标、黏附力、膜残留量以及剥离强度为考察指标，采用单因素试验法以及正交试验法对影响基质成型的骨架材料、交联剂、调节剂、增黏剂、保湿剂等进行了优化配比，同时对工艺制备方法进行考察，为研制性质稳定、工艺可行的婴幼儿支气管炎中药凝胶膏剂提供试验依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

CP225D电子天平（赛多利斯股份公司）；HH-4数显恒温水浴锅（常州国华电器有限公司）；JB90-D电动搅拌机（上海标本模型厂）；CZY-G型labthink兰光初黏性测试仪（济南兰光机电技术有限公司）；101A-1电热鼓风干燥箱（上海实验仪器厂有限公司）；凝胶膏剂涂布机（自制）。

1.2 试药

中药浓缩液（20∶1，V/V）（我院课题组自制，批号20170601）；聚丙烯酸钠NP800（美国ISP公司，批号：820670B）；酒石酸（东莞市乔科化学有限公司，批号：151226）；甘油（北京化工厂，批号：20150417）；PVPK90（博爱新开源制药股份有限公司，批号：P160223017-1）；甘羟铝（广州市拜澳生物科技有限公司，批号：0511205）；依地酸二钠（杭州利人药业有限公司，批号：20160802）；二氧化鈦（广州亿峰化工科技有限公司，批号：20151103）；薄荷脑（深圳安泰生物科技有限公司，批号：20160101）；氮酮（上海山浦化工有限公司，批号：20160623）；丙二醇（南京威尔化工有限公司，批号：20160302）。

2 方法与结果

2.1 质量评价考察指标

凝胶膏剂的质量评价多采用感官评价，初黏力、持黏力和剥离强度作为评价指标，进行综合评分[8-10]。并根据各指标的影响情况确定综合感官评分为40分，黏附力、膜残留量、剥离强度各为20分，具体如下：

2.1.1 感官评价指标

采用盲法评价法[11-12]对膏体的外观性状、皮肤追随性、反复揭贴性与膜残留量、透布程度进行综合感官评分，总分为40分。①外观：取成型凝胶膏剂，揭开保护膜，若基质均匀、膏体软硬适度、表面光滑细腻为6～10分，表面出现气泡或出现颗粒评分为1～5分，两项均不佳评分为0分。②皮肤追随性：取一片成型凝胶膏剂贴于手腕背部，用力甩10下，根据膏体黏附于皮肤上的情况评分。甩10次仍未脱落，评分为20分，以此类推，甩动0～1次样品脱落，评分为0分。③反复揭帖性：将成型凝胶膏剂反复揭开、粘贴于手腕背部，重复3次，揭开或粘贴的时间间隔为5 min，待第3次粘贴于手腕背部后，用力甩10下，根据凝胶膏剂粘贴情况打分，少量脱落为6～10分，脱落较多为0～5分。④透布程度：肉眼观察凝胶膏剂涂布一定时间后，无透布现象为满分10分，根据透布现象分为好、较好、一般、较差、差，依次评分为0～10分。endprint

2.1.2 黏附力

参照中国药典2015版四部通则0952第一法测定。黏住大于10号钢球，20分；9号钢球，16～<20分；8号钢球，12～<16分；7号钢球，8～<12分；6号钢球，4～<8分；黏不稳6号钢球，0～<4分。总分为20分。

2.1.3 膜残留量

取一片凝胶膏剂，37℃预热30 min，取出贴于酚醛板上，用重850 g橡胶圆筒滚压3次，放入恒温箱中保持30 min，取出，进行180°角剥离，测定残留在无纺布或聚乙烯薄膜上的量。膜残留量<5 mg为20分，5～<10 mg为15～19分，10～<20 mg为10～14分，20～<30 mg为5～9分，30～<40 mg为1～4分，≥40 mg为0分。总分为20分。

2.1.4 剥离强度的测定

取6 cm×7 cm凝胶膏剂，将粘貼面贴于干净的不锈钢板上，用2 kg的橡胶压辊来回滚压3次，放置20 min，将凝胶膏剂的一端揭开2 cm，用弹簧秤夹住，与不锈钢板呈180°角，以恒定的速度进行剥离，每隔2 cm记录1次弹簧秤的读数，连续测量4次，求其平均值[13-14]。本组实验最大值评分为20分，其余以（实验测量值/本组实验最大值）×20计算剥离强度的最终评分。总分为20分。

2.2 凝胶膏剂基质的选择

根据凝胶膏剂研制的相关资料[15-17]，通过预实验对本制剂进行初步工艺研究及筛选，初步确定本品的处方基质成分为聚丙烯酸钠NP800、PVPK90、甘羟铝、酒石酸、依地酸二钠、甘油、二氧化钛、氮酮、薄荷脑、丙二醇、水。

2.3 凝胶膏剂的制备

本研究通过对空白基质的混合工序加入顺序考察以及浓缩提取液加入方式的考察，确定凝胶膏剂制备方法为：将甘油放入搅拌器中，加入聚丙烯酸钠NP800、甘羟铝、二氧化钛，边加入边搅拌，使其分散均匀，作为A相；将中药浓缩液、酒石酸、依地酸二钠和PVPK90溶于水，搅拌均匀后放置过夜，使PVPK90在水中充分溶胀，作为B相；将薄荷脑、氮酮溶于丙二醇，搅拌溶解后，作为C相。将B相加入A相中，充分搅拌约20 min，最后加C相，揽拌10 min，混合均匀，采用延压法涂布于无纺布上，覆于隔离膜干燥成型后，切割、包装。

2.4 处方载药量考察

由于凝胶膏剂为婴儿支气管炎中药外洗剂的改剂型产品，婴幼儿支气管炎中药外洗剂以石膏、麻黄、白芍等十八味中药水煎浓缩制备而成，考虑到洗剂与凝胶膏剂用药途径的区别以及凝胶膏剂与皮肤持久黏附性以及促皮吸收的特点，处方中拟将原外洗剂处方量提取的中药洗液减压浓缩成20∶1（V/V）的中药浓缩液，并制成10 g/贴的规格。

因中药浓缩液中含有多种药味，化学成分较为复杂，化学性质各不相同，随着药物的加入会在一定程度上改变凝胶膏剂基质的性质，因此，加药量也有一定的范围。在参考临床用药量及预实验基础上，分别选择了10%、20%、25%、30%的中药浓缩液，用量分别为1、2、2.5、3.0 g，以感官评价为指标进行考察，结果处方中中药浓缩液处方加入量为25%即2.5 g时，感官综合评分较高，为34分，并可得到黏性适中、反复揭贴性好、无透布现象的均匀凝胶膏体。因此确定本凝胶膏剂处方中中药浓缩液处方加入量为25%。见表1。

2.5 单因素试验及正交试验设计方案

由于试验中影响因素众多，鉴于骨架材料聚丙烯酸钠NP800、交联调节剂酒石酸、增黏剂PVPK90、保湿剂甘油的用量足够是制备本品的主要因素[18-19]，因此以感官评价为指标，分别对这四种辅料基质进行单因素考察，确定凝胶膏剂基质的影响因素和水平，并根据单因素考察结果拟定因素水平，用L9（34）正交设计试验[20-21]，以感官评价指标、黏附力、膜残留量以及剥离强度为指标，对处方基质最佳配比进行优化。见表2。

2.5.1 单因素试验

单因素试验主要以感官评价得分为标准进行考察。感官评价得分法见“2.1.1”项下感官评价指标评分法。各试验因素水平见表2。

2.5.1.1 骨架材料聚丙烯酸钠NP800对凝胶膏剂性能的影响 取中药浓缩液25 g，固定处方中其他成分的加入量，选取不同的聚丙烯酸钠NP800加入量，考察其使用量，选取的量为2.5、3.5、4.5、5.5、6.5、7.5 g，按照“2.3”项下的方法制备成100 g凝胶膏剂，以感官评价为指标进行评分。结果AP800用量为4.5～6.5 g，综合评分在28～33分之间，评分接近，故将聚丙烯酸钠NP800用量定为4.5～6.5 g。

2.5.1.2 交联调节剂酒石酸对凝胶膏剂性能的影响 取中药浓缩液25 g，固定处方中其他成分的加入量，选取不同的酒石酸加入量，以考察其使用量，选取的量为0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40 g，按照“2.3”项下的方法制备成100 g凝胶膏剂，以感官评价为指标进行评分。结果在酒石酸用量为0.25～0.35 g时，综合评分在29～33分之间，评分接近，故酒石酸用量定为0.25～0.35 g。

2.5.1.3 增黏剂PVPK90对凝胶膏剂性能的影响 取中药浓缩液25 g，固定处方中其他成分的加入量，选取不同的PVPK90加入量，以考察其使用量，选取的量为0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 g，按照“2.3”项下的方法制备成100 g凝胶膏剂，以感官评价为指标进行评分。结果在PVPK90用量为1.0～2.0 g时，综合评分比较高，为30～33分，评分接近，故PVPK90用量定为1.0～2.0 g。

2.5.1.4 保湿剂甘油对凝胶膏剂性能的影响 取中药浓缩液25 g，固定处方中其他成分的加入量，选取不同的甘油加入量，以考察其用量，选取的范围为10、15、20、30、40、50 g，照“2.3”项下的方法制备成100 g凝胶膏剂，以感官评价为指标进行评分。结果在甘油用量为20～30 g时，综合评分比较高，甘油用量定为20～30 g。endprint

2.5.2 正交试验对处方进行优化配比

通过单因素考察结果拟定L9（34）正交试验，考察对凝胶基质影响较大的聚丙烯酸钠NP800（A）、酒石酸（B）、PVPK90（C）、甘油（D）的用量水平，采用正交设计法对上述四个因素的用量进行优化，设置四因素三水平（表2），进行正交试验L9（34）。见表3。

按L9（34）正交试验，将各试验点的样品分别对其感官评价指标、黏附力、膜残留量以及剥离强度进行评分，并进行方差分析。见表4。

通过正交试验分析结果表明：RA>RD>RC>RB，影响婴幼儿支气管炎凝胶膏剂性能的因素顺序为：聚丙烯酸钠NP800（A）>甘油（D）>PVPK90（C）>酒石酸（B），表4方差结果分析显示：因素A、B、C、D对试验结果均有影响，聚丙烯酸钠NP800（A）、甘油（D）是显著影响因素，PVPK90（C）指标对凝胶膏剂有一定的影响，酒石酸（B）影响不显著。以直观分析结果表明，本研究因素水平条件的最佳配比为A2B1C3D3。本研究选出的最佳配比A2B1C3D3在9次试验中没有此试验点，为了证实它的可靠性，将此方案重复试验3次进行对比试验，以验证结果的可靠性。见表5。

2.6 三批样品验证试验

为验证优选方案基质处方的稳定性以及工艺参数的准确性，按正交试验筛选的配比称取相应的量，即处方中各成分的配比为：中药浓缩液（20∶1）∶聚丙烯酸钠NP800∶酒石酸∶甘油∶PVPK90∶甘羟铝∶依地酸二钠∶二氧化钛∶薄荷脑∶氮酮∶丙二醇∶水=25∶5.5∶0.25∶30∶2.0∶0.2∶0.17∶0.18∶0.4∶1.6∶5.0∶2.97，照“2.3”项下的制备方法制备成婴幼儿支气管炎中药凝胶膏剂，对感观评价指标、黏附力、膜残留量、剥离强度分别进行评价，见表5。验证结果显示，外观与赋形性评分为38.33分，黏附力评分为19.33分，膜残留量评分为19.67分，剥离强度评分为19.43分，综合评分为96.60分。本品制剂的外观质量稳定，在室温下经1个月的观察，实验结果表明制剂稳定。上述试验结果提示正交试验筛选的最优处方稳定可行。

综上所述，得出如下结论：本品基质聚丙烯酸钠NP800、酒石酸、PVPK90、甘油的最佳配比为A2B1C3D3。即在生产本品中聚丙烯酸钠NP800为5.5%，酒石酸为0.25%，PVPK90为2.0%，甘油为30%。

3 讨论

凝胶膏剂的赋形性及初黏力是凝胶膏剂解决的关键问题，本研究以聚丙烯酸钠NP800为骨架材料，PVPK90为增黏剂，甘羟铝为交联剂，酒石酸为胶黏调节剂，二氧化钛为填充剂，丙三醇为保湿剂，氮酮、丙二醇、薄荷脑为促透剂，制得赋形性较好、黏力适中、均匀性好、易涂展的凝胶膏剂，但凝胶膏剂的临床释药能力还有待进一步验证。

在选取最优的处方方案后，对凝胶膏剂的制备工艺参数——搅拌速度、搅拌时间、搅拌温度分别进行考察，结果发现温度对整个工艺影响不大，常温下即可制备出较优的凝胶膏剂。但B相（水相）加入到A相（甘油相）时，其搅拌速度与搅拌时间对凝胶膏剂的成型有一定的影响。考察的结果表明，搅拌速度在150 r/min、搅拌时间为20 min时，制备的凝胶膏质均匀细腻，无气泡，易涂布。

本研究采用单因素试验以及正交试验对主要基质聚丙烯酸钠NP800、PVP、酒石酸、丙三醇的用量进行了优化配比，选取了最佳基质处方；在选取最佳基质处方的同时，对主要的载药量以及制备工艺参数进行了考察，选出了最优制备工艺方法，得到制备凝胶膏剂质量稳定、合理的可行性方案。

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（收稿日期：2017-08-03 本文编辑：张瑜杰）endprint