TNF-α与常见血管类疾病的关系

江海宙，苏兰利

(河南工业大学 生物工程学院，河南 郑州 450001)

机体在多种应激状态下会引起体内肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高。TNF-α是一种重要的前炎症因子，主要由活化的免疫细胞分泌，参与机体免疫调节。血管内皮细胞也能分泌TNF-α，血液中高水平的TNF-α可以导致血管内皮细胞发生粘附和炎症反应，从而损伤血管，引起多种血管类疾病，如与血管损伤相关的糖尿病综合征，动脉粥样硬化等。因此，TNF-α与血管疾病关系的研究越来越受到关注。

1 TNF-α在血管生成和损伤中的作用

TNF-α可促进血管内皮细胞膜上E选择素(E-selectin)表达，引起血管内白细胞向炎症部位迁移、聚集和黏附；同时，细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)表达增加。可溶性的ICAM-1和VCAM-1进入到血液中，促进白细胞黏附并浸润到血管壁内，随后内皮细胞收缩，细胞连接分离，毛细血管运输通道孔径增大，血管通透性增高，造成血管损伤[1]。TNF-α 还能诱导人脐静脉血管内皮细胞白细胞介素((interleukin，IL)-6 和 IL-8和IL-10的表达和分泌，促进细胞炎症反应，诱导细胞凋亡[2]。TNF-α也可以诱导鼠脑血管内皮细胞产生IL-1β和血红素氧合酶(HO-1)，引起血管内皮细胞损伤和凋亡[3]。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是血管基底膜的主要成分，MMP-9水平升高与血脑屏障破坏程度密切相关，TNF-α能够诱导人脐静脉血管内皮细胞MMP-9、IL-1β和 ICAM-1的基因表达，诱导内皮细胞凋亡[4]。抑制MMP-9表达可改善脑梗死后脑水肿、血脑屏障破坏[5]。

TNF-α通过上调血管内皮细胞膜TNF受体(tumor necrosis factor receptor，TNFR)表达，诱导内皮细胞损伤。用siRNA沉默TNFR1能缓解TNF-α诱导的人肺部毛细血管内皮细胞ICAM-1、VCAM和E-selectin表达的升高[6]。核转录因子(NF)-κB是TNFR信号通路中重要的转录调控因子，TNF-α能够促进NF-κB/P65的磷酸化和核移位，增加血管内皮细胞粘附因子ICAM-1、VCAM-1和E-selectin的表达[7]，以及内皮素(endothelin，ET)-1、IL-1β、IL-6及 IL-8的分泌，诱导细胞粘附和血管损伤[8]。MAPK信号通路是TNF-α参与血管损伤的另一重要通路[9]，Zhou等[4]发现，TNF-α可以促进JNK和P38磷酸化，激活NF-κB信号通路，诱导内皮细胞氧化损伤；杨同宁等[10]发现，壳寡糖对血管内皮损伤的保护机制是通过P38蛋白磷酸化或糖基化的相互作用实现的。TNF-α还可以通过调节Smad1/5-NFATc1信号通路，刺激血管内皮细胞CD137表达，促进内皮细胞增殖、迁移以及微血管分支的形成，并协同血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)促进血管的生成和斑块内血管新生[11]。

2 TNF-α与血管损伤类疾病

2.1 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS) 主要指动脉壁增厚、硬化，引起血管内皮细胞损伤，血管失去弹性的一类疾病。AS斑块内新生血管形成与出血高度相关，是引起心脑血管疾病，导致脑猝死的主要原因之一。炎性因子TNF-α、IL-6、IL-17与AS发生发展密切相关[12]。高脂血症模型小鼠脑部TNF-α和IL-1表达增加，血脑屏障通透性增加，脑血管和神经细胞损伤[13]。TNF-α还可以通过降低葡萄糖转运蛋白的表达，抑制糖代谢和脂代谢，增加血液中胆固醇含量，促使动脉粥样硬化[14]。研究表明，伴有动脉粥样硬化糖尿病模型兔血清中，TNF-α和VCAM-1含量升高[15]。TNF-α拮抗剂能降低ICAM-1、VCAM-1表达，明显改善血管内皮功能，缓解类风湿性关节炎(RA)患者动脉粥样硬化症状[16]。

2.2 高血压 高血压患者细小动脉由于长期处在高压环境下，易发生痉挛，从而刺激血管内皮细胞，导致细胞受损。高血压患者血液中TNF-α水平与血管损伤相关[17]，高盐诱导的高血压模型小鼠血浆中TNF-α、IL-17A和MMP-9水平增加，心肌组织TNF-α、IL-17A和MMP-9表达升高，血管内皮损伤[18]。肥胖症高血压患者和妊娠高血压孕妇血清中TNF-α、IL-6、IL-1β含量也明显升高，血液中内皮祖细胞(CEPCs)数量显著降低，血管内皮受损[19-20]。老年高血压患者血液中TNF-α水平越高，脑出血症状越严重[21]，用血栓通治疗后，患者脑出血有效改善，同时TNF-α浓度下降[22]。

2.3 动脉瘤 动脉瘤是指动脉壁因局部病变而向外膨出，形成永久性的局限性扩张。在动脉粥样硬化形成过程中，粥样斑块在血管高压力的作用下易形成动脉瘤。颅内动脉瘤是急性脑梗死发生发展的病理基础，一旦发生血管破裂出血，死亡率和致残率较高。颅内动脉瘤血管壁增厚患者血液中TNF-α与IL-6水平显著增加是引起脑血管痉挛，导致动脉瘤破裂，蛛网膜下腔出血的重要原因，栓塞术治疗后TNF-α和IL-6水平显著下降[23]。

3 TNF-α与血管生成类疾病

3.1 肿瘤 肿瘤的生长需要血管提供营养物质，新血管生成是肿瘤生长的首要条件。TNF-α具有诱导细胞炎症和细胞凋亡，抗肿瘤的作用[24]。近年来研究发现，TNF-α在肿瘤形成和恶化中具有重要作用，如TNF-α刺激VEGF和基质金属蛋白酶(MMP-1、MMP-3、MMP-9)的表达，促进血管生成而导致白血病的恶化[25]；在乳腺癌患者血清中，发现TNF-α和VEGF水平显著高于健康人[26]；提示TNF-α在肿瘤的生长和恶化过程中可能是一把双刃剑。

3.2 克罗恩病 克罗恩病(Crohn’s disease，CD)是以肠道炎症反应和肠壁血管新生为特点的慢性病。研究发现，CD患者血清中TNF-α和VEGF水平高于正常人[27]，TNF-α拮抗剂能降低结肠组织VEGF的表达[28]，改善 CD 肠道病变。

3.3 糖尿病肾病 肾脏是机体的重要滤过器官，有丰富的血管。血液中长期的高浓度葡萄糖可引起肾脏血管病变。糖尿病型肾病患者血清中TNF-α与VEGF表达量增加，异常血管新生，尿液中TNF-α浓度可以作为判断糖尿病型肾病患者肾脏损伤程度的依据[29]。研究表明，利用自身腹膜进行透析的肾衰竭患者会出现局部血管新生，透析液中VEGF和TNF-α水平显著升高，腹膜功能紊乱[30]。

4 结语

TNF-α是机体重要的炎症因子，不仅参与机体的炎症反应，还参与血管的损伤与新血管的生成。TNF-α对血管作用的复杂性受TNF-α的剂量、作用时间以及机体状态的影响。但TNF-α在不同状态下对血管的作用方式和机理有待进一步研究。