鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症的治疗及管理

吴波，张玉琴（天津市儿童医院，天津 300074）

鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD）是尿素循环障碍疾病中最常见的类型［1-2］。OTCD是由Xp21.1的鸟氨酸氨甲酰基转移酶（ornithine transcarbamylase ，OTC）基因有害突变而引起的一种X-连锁隐性遗传病，其特点是具有高度的分子异质性，已经发现了大约435个突变，其发病率约为1/14 000，报道的病例发病年龄从新生儿至67岁［3］。发病早晚及严重程度依赖于OTCD的分子生物学基础及应激情况，最初发病可能造成诊断及治疗上的困难。一旦发生高氨血症或其持续时间长、反复发作，都会导致预后不良，甚至死亡。因此对此病的筛查、监测、标准化治疗前提下依据病情的个体化干预以及对家庭中其他成员的管理意义重大。

1 病理生理

OTCD相关的高氨血症由肝细胞线粒体内尿素循环功能障碍所致，OTC参与鸟氨酸和氨甲酰磷酸形成瓜氨酸。因此，OTC缺乏导致瓜氨酸产量减少，尿素循环中断，过量的氨甲酰磷酸堆积，生成过多的乳清酸及尿嘧啶，最终导致无法排出过量的氨造成高氨血症。谷氨酰胺合成酶催化脑星形胶质细胞中氨和谷氨酸形成谷氨酰胺，导致细胞内渗透压增加，造成损伤并细胞因子释放增加，氧化应激导致细胞毒性脑水肿。高氨血症发生会导致神经功能异常，如脑病、精神病和谵妄，进而导致昏迷和死亡。

2 OTCD临床表现

临床症状和严重程度受OTC基因突变及酶活性的影响。OTC基因突变表型是由多种因素决定的，包括突变类型、基因表达、性别、染色体失活、其他基因情况及环境等。根据症状发生的阶段分为早发型和迟发型。早发型OTCD患者多为半合子男性，患者没有残留酶活性，导致新生儿期致命性高氨昏迷。通常发生在蛋白喂养后，表现为呕吐、嗜睡发展到癫痫发作、呼吸困难，最终昏迷和死亡。所有患者急性症状表现的临床过程相似，从胃肠症状和/或意识受损开始，发病数天内迅速演变为精神状态恶化和昏迷。迟发型患者系新生儿后期发病，以杂合子的女性多见，其病情的严重程度取决于肝脏中致病的OTC等位基因的失活情况和OTC活性。

患者的病程一般是从无到反复发作，最终高氨昏迷，只有少数患者在成年期急性发作之前基本没有症状，那些病情较轻的患者有限制蛋白质摄入或偏好蔬菜的饮食习惯。患者可能出现发育倒退、复发性共济失调、消化道不适、肝病、慢性头痛或精神病样表现，个别病患表现为癫痫、卒中样表现或急性局灶性神经功能障碍［4-5］，患者可能存在营养不良、身高矮小［6］。通常如果患者因高蛋白负荷引起的急性高氨血症发作就诊，可能发生于新生儿后期的任何年龄段，如果不能及时诊断和治疗的话，死亡的风险极大。对于所有患者，典型的神经心理功能障碍包括发育迟缓、学习障碍、智力低下、注意力缺陷多动障碍和执行功能障碍等，即使是无症状携带者，他们在认知能力测试任务中仍表现出轻微缺陷［6］。部分OTCD患者以肝衰竭及凝血功能异常为首发症状［7-8］，因此，对于任何未确定病因出现肝衰竭和/或凝血功能障碍的儿童或成人，应考虑OTCD。

3 OTCD的诊断及疾病监测

3.1 OTCD的诊断：对任何年龄和性别中与高氨血症相关的突发性神经功能障碍均应鉴别OTCD。OTCD的确诊依赖于分子生物学或酶学检验。高氨血症发作期，血浆精氨酸、瓜氨酸降低，尿乳清酸增高，谷氨酰胺增高以及呼吸性碱中毒是OTCD的典型生化改变。患者出现以上生化改变时，应高度怀疑OTCD，需要尽快送检血基因分析。通过基因检测对典型患者、非典型患者及家系进行诊断，对患者的预后以及遗传风险进行评估。患者的致病基因很可能是新发突变，并不一定来源于父母亲。约10%～20%的患者未能检出致病突变。对于不能确定致病突变的男性患者，可以考虑肝脏OTC酶活性测定；但对于女性患者，由于存在X染色体失活的情况，肝脏活检中酶的活性可能不能代表实际的总OTC活性。

3.2 肝功能的检测：肝脏损伤是OTCD患者最常见的表现，表现为血浆丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高和凝血酶原时间延长，国际标准化比率（international normalized ratio，INR）增加［9-10］。Laemmle等［11］的回顾性研究中显示，50%的OTCD患者在病程中至少有一次急性肝衰竭，其潜在机制是高氨抑制肝蛋白合成，肝转氨酶范围从正常到高度升高，即使肝脏严重受累，肝转氨酶水平仍可以正常，INR值监测与高氨血症更为相关。肝功能监测是选择肝移植治疗的重要依据。3.3 OTCD的神经影像学：新生儿OTCD的影像学表现类似于缺氧缺血性脑病，基底节及白质区域首先受累。晚发性OTCD急性高氨脑病期间可能表现为脑水肿，慢性改变可能显示为脑室扩大、脑萎缩或脑白质改变，也有个例报告类似缺血性脑梗死改变［12］。磁共振波谱成像可显示谷氨酰胺增高、肌醇及胆碱下降。功能磁共振研究显示OTCD脑损伤可能影响工作记忆过程，白质的组织结构和功能连接也发生了改变［13］。

4 OTCD的治疗及管理

4.1 急性期高氨血症治疗：急性高氨血症的治疗不能延迟，高氨血症长时间持续可能造成永久性神经损伤和死亡。即使对OTCD的诊断尚不明确，也要立即开始治疗。高氨血症的应急处理主要集中在3个方面：限制摄入蛋白质、促进合成代谢及氨的清除和监测。在急性失代偿期，应完全停止蛋白质摄入。静脉补充10%的葡萄糖加脂肪乳，提供高热量饮食，防止分解代谢，立即纠正脱水，维持胰岛素静脉点滴。随着患者临床症状的改善，不能过长时间停止蛋白质摄入，应逐渐引入口服或肠内营养，以免内源性蛋白质动员分解。另一方面采用紧急静脉滴注氨清除剂，精氨酸250～500 mg /（kg·d）、苯乙酸钠250～500 mg /（kg·d）、苯甲酸钠250～500 mg /（kg·d）和肉毒碱100 mg /（kg·d）以促进血氨排泄。对于出现脑病的患者，应转诊重症监护病房进行血液透析。如果血浆氨水平超过500 μmol/L或者其他措施未能降低氨浓度，血液透析或血液滤过是目前最有效的氨解毒方法。

其他治疗还包括控制潜在的感染、通便。此外，低温治疗可以消除氨的许多影响，如自由基的产生、星形胶质细胞的肿胀和炎症，其可能通过全面减缓新陈代谢来减少氨生成，并有助于减缓蛋白质的分解代谢［14］。同时，需要密切监测氨水平和血清钠，适时的监测血清氨基酸水平，同时避免渗透压变化造成脑水肿，一直持续到神经系统情况稳定。

4.2 慢性期治疗

4.2.1 慢性期治疗包括限制蛋白质和高热量摄入、氨清除剂、补充瓜氨酸和/或精氨酸预防高氨血症，并应该采取一切可能的手段来防止分解代谢。儿童非发作期建议蛋白质控制量0.5～1.5 g /（kg·d），成年人建议每天摄入30～40 g蛋白质。部分患者应每天定时补充热量摄入。建议蛋白总量的30 %～50 %为必需氨基酸，这对于预防慢性蛋白质营养不良很重要。

氨清除剂包括苯甲酸钠、苯乙酸钠及苯丁酸钠。苯甲酸钠结合甘氨酸形成马尿酸，苯乙酸钠与谷氨酰胺结合形成苯乙酸谷氨酰胺，均在尿液中排泄，苯丁酸在肝脏中氧化成为苯乙酸。苯乙酸钠具有令人不快的气味，不适合慢性口服使用。苯丁酸钠的耐受性更好。苯甲酸钠250 mg /（kg·d）至最高500 mg /（kg·d），苯丁酸钠250 mg /（kg·d）至600 mg /（kg·d）。

补充精氨酸、瓜氨酸可以改善尿素循环。精氨酸100～150 mg /（kg·d），重症患者需要补充氨酸100～200 mg /（kg·d）。患者的药物用量将根据基线情况进行调整。建议饮食富含纤维素，必要时给予乳果糖防治便秘。定期补充B族维生素复合物、矿物质和微量元素，弥补饮食限制造成的不足。定期评估空腹血氨水平有利于严格控制血氨水平及降低高氨危机发生的风险［15］。定期行氨基酸分析、肝功能、谷氨酰胺检测来调整治疗方案、评估病情。

4.2.2 应激因素：OTCD患者急性高氨脑病是遗传因素和环境因素共同作用的结果。暴露在新的环境或压力下，可能会引起不同以往的氨负荷或分解代谢显著增加，这可能会迅速影响患者的稳态，干扰残余的OTC活性，使其不足以去除越来越多的氨。对于晚发性OTCD患者的病史回顾，揭示了各种潜在的环境触发因素。最常见的诱发因素是感染，空腹和手术通常被认为是OTCD患者的危险条件，因为它们均会导致代谢压力，并伴有能量产生减少和内源性蛋白的分解代谢增加。对女性患者而言，怀孕、产后应该使用10%葡萄糖电解液，适当的补充脂肪，以满足热量需求以防止分解代谢［16-18］。高蛋白饮食或肠外营养，由于所提供的蛋白质比患者通常所消耗的蛋白质要多，容易诱发高氨血症［19］。高剂量的糖皮质激素会提高蛋白质周转率，OTCD成人及儿童患者均有在类固醇治疗后出现急性高氨昏迷的报道［20-21］。一些药物比如丙戊酸钠也可能导致肝毒性，同时损伤了肝脏中已经不堪重负的OTC活性［22］。化疗也会导致肝毒性和蛋白质分解代谢增加，对口腔消化道的副作用导致了饮食蛋白的吸收减少，从而加速了内源性蛋白降解。患者如果发烧或呕吐，应该减少50%的蛋白质摄入量并保持足够的热卡摄入。如果临床症状持续存在或一般情况恶化，患者应及时就诊。

4.2.3 肝移植及其他：在严重病例中，尤其是存在高氨血症复发高风险的患者，应建议早期肝移植。早期肝移植可以使患者的神经发育缺陷最小化。早发型患者由于体积小等限制，紧急肝移植通常不可行，多于6个月左右行肝移植。但是由于年龄太小，肝移植的风险也非常大。在某些严重的情况下，OTCD合并急性肝衰竭可能需要紧急肝移植。杂合的女性由于X染色体的随机失活，肝脏OTC酶活性范围从完全缺乏到几乎正常，甚至在突变相同的同一家族中有不同程度的表现，不同肝段的肝内OTC活性也不同，因此应谨慎考虑杂合载体作为供体。有症状的杂合女性不应被视为潜在的供体候选者。

在最近的一项日本研究中，48例OTCD患者中有19例（39.6%）接受了母体移植，未观察到与使用杂合子载体有关的发病或病死率［23］。肝移植也受限于肝器官短缺、短期和长期并发症、终身免疫抑制治疗等因素。肝移植并不能纠正术前神经损伤［23］。随着肝移植的增多，这些患者的长期预后需要进一步观察。肝细胞移植也应用于临床，由于手术侵入性比肝移植小，可以重复进行，被作为肝移植的过渡，能暂时性改善生化异常［24］。基因治疗为OTCD替代治疗提供了新的希望，基因治疗的目标是在患者的肝细胞或肝外组织中获得高水平的治疗基因转移和表达，纠正疾病表型，目前尚处于在临床前期研究或临床试验阶段［25-26］。

5 家族成员的管理

所有亲属都必须接受基因咨询，当怀疑OTCD时，建议及时测定血浆氨、氨基酸、尿嘧啶和乳清酸水平等，以便尽快的清楚他们的疾病状态，给予适当的治疗及监测。

6 小 结

OTCD的诊断可能是困难的，因为患者临床表现是非特异性的，而且常常是偶发性、突发的，在急性期之外的实验室检查也可能完全正常。因此对在任何年龄和性别中与高氨血症相关的突发性神经系统和行为障碍要进行OTCD的鉴别。只有早期认识和积极的管理才能带来良好的神经学预后。OTCD先证者早期诊断对于预防其他家庭成员的临床爆发至关重要。基因分析是确定诊断、发现高危家庭成员的疾病状态以及提供遗传咨询和产前诊断的方法。在OTCD的诊疗过程中，来自儿科、重症监护、神经内科、营养、遗传以及移植科等部门的共同合作对病患的预后有关键作用。