植入性医疗器械的研究进展

尹玉霞，李茂全，周超，李海心，王鲁宁，张海军

1.生物医用材料改性技术国家地方联合工程实验室，山东 德州 251100；2.北京科技大学 材料科学与工程学院，北京 100083；3.同济大学医学院介入血管研究所，上海 200072

引言

根据国家食品药品监督管理总局令第15号《医疗器械分类规则》，植入性医疗器械是借助手术全部或者部分进入人体内或腔道（口）中，或者用于替代人体上皮表面或眼表面，并且在手术过程结束后留在人体内30日（含）以上或者被人体吸收的医疗器械[1]。植入性医疗器械有很多，总体分为两类，一类是无源植入器械，另一类是有源植入器械。无源植入器械指的是不依靠电能或者其他能源，但是可以通过由人体或者重力产生的能量，发挥其功能的植入性医疗器械。典型的无源植入性医疗器械产品有以下几类：① 骨接合植入物，包括接骨板、接骨螺钉、矫形用棒、股骨颈固定钉、髓内针等；② 骨与关节替代物，包括人工骨、各类关节假体等；③ 神经外科植入物，包括弹簧圈、可脱性球囊、自闭合颅内动脉瘤夹灯等；④ 非血管支架如胆道支架、食道支架、气管支架、前列腺尿道支架、胃、十二指肠支架等；⑤ 心血管植入物，包括心脏瓣膜假体、血管假体、血管支架、封堵器和血栓过滤器等；⑥ 其他植入性医疗器械，包括宫内节育器、人工晶体、牙科种植体、非血管空腔脏器支架、补片、外科手术缝合线、人工器官等。有源植入性医疗器械指的是任何依靠电能或者其他能源，发挥其功能的医疗器械。典型的有源植入性医疗器械产品包括植入式心脏起搏器、植入式神经刺激器、植入式人工耳蜗和植入式血糖测量装置等。植入性医疗器械人体应用风险高，每一种产品从研究到临床应用都经历了几年甚至长达十几年，不断的持续改进，更新换代以满足临床日新月异的需要。植入性医疗器械的发展一方面是植入材料的发展及应用，另一方面则是制造技术的革新。本文从生物医用材料和新技术的发展两方面综述植入性医疗器械的发展，为刚刚踏入医疗行业的新人提供指导。

1 生物医用材料的发展

生物医用材料是用于诊断、治疗、修复或替换人体组织或器官或增进其功能的一类高技术新材料,是在材料科学、材料化学、材料物理学等领域和生物学、医学、药学等学科之间形成的交叉性边缘学科，具有知识、技术密集和多学科交叉的特点[2-3]。植入性医疗器械长期留置体内，首先要具备的就是安全可靠性,要求所用材料的物理和化学稳定性好，包括机械强度、弹性模量、尺寸稳定性、耐腐蚀性、耐磨损、耐疲劳以及界面稳定性等。另外还必须要有非常好的生物相容性、对人体无毒副作用、不产生免疫排斥反应等。理想中的植入体，在对机体不产生排斥的同时，最好能够具有良好的生物活性，促进相应组织的愈合和生长[4]。按照材料的组成和性质，作为植入物的材料主要有生物医用金属材料、生物医用高分子材料、生物医用陶瓷材料、生物医用复合材料以及衍生材料等[5]。

1.1 生物医用金属材料

最早应用的生物医用金属材料是不锈钢18-8（标准牌号302），在此基础上发展了316不锈钢和316L不锈钢，其抗腐蚀力得到了进一步的提高。20世纪50～60年代，纯钛及钛合金开始作为人体植入材料广泛应用于临床。与不锈钢相比，纯钛具有无毒、质轻、强度高、生物相容性好等优点。从最初的Ti-6Al-4V到随后的Ti-5Al-2.5Fe和Ti-6Al-7Nb合金，钛合金在人体植入材料方面获得了较快的发展[6-7]。由于金属钒（V）有毒，其临床应用受到限制。因此开发不含V的生物相容性好、弹性模量低、强度高、耐腐蚀耐磨性好的新型β医用钛合金成为研发重点。我国自主开发的TLM、Ti2448等新型高强低模量医用β型钛合金处于国际领先水平[8]。通过对钛合金加入约1:1的镍，可形成镍钛形状记忆合金。其形状记忆恢复温度为（36±2）℃，符合人体温度，在临床上表现出无可替代的作用及与不锈钢和钛合金相当的生物相容性。

医用钴基合金也是医疗中常用的金属材料，相比不锈钢更适合制造体内承载条件苛刻的长期植入件。但是合金中的Co、Ni元素存在着严重致敏性等生物学问题，应用受到一定限制，近年来通过表面改性技术和热处理改善钴基合金的特性，有效提高了其临床效果，例如俄罗斯采用径弯曲通道变形等大塑性变形技术已成功制备出纳米级高强纯钛板、棒材等，纳米化后纯钛材料强度（1150 Mpa，初始粗晶为440 MPa）超过了工业用Ti6A14V合金，且塑性仍维持较高水平（11%），有望实现对Ti-6A1-4V合金的部分替代[9]。医用贵金属（如金、银、铂）、稀土元素以及钽、铌、锆等金属元素的应用也为植入性医疗器械的发展起到重要的推动作用。医用贵金属普遍具有稳定的物理和化学性质，抗腐蚀性优良，表现出生物惰性，导电性良好。常用于制作植入式的电极、电子检测装置及生物传感器，基本不与生物体发生不良反应，氧化物很难被吸收且不呈现毒性反应[10]。研究报道[11]，多孔钽具有较高的空隙率、弹性模量与正常骨接近，能够有效避免应力遮挡，且具有良好的生物相容性，也具有骨组织向内生长及软骨传导等特性，是一种理想的骨科材料。但是多孔钽材料的颈椎间融合器在治疗单一级退行性颈椎病中的研究显示[12]，患者置入融合器两年后的关节融合率较低，且不能融合的患者存在器官破裂的风险，因此独立的多孔钽材料对于颈椎椎体间融合是不理想的，但是文中并未说明融合率低的原因。

上述金属医用材料广泛应用于骨与关节替代物、脊柱植入物、骨接合植入物、心血管植入物、神经外科植入物等。这些植入物在体内能够长期保持结构稳定，但是大多数情况下人体对植入物和支架在体内所提供功能的需求都是暂时的，例如骨折内固定常用的不锈钢板和螺钉在骨愈合后需二次手术取出。而且植入物或支架长期存留体内会带来不可预期的负面影响，例如长期置入体内的血管支架会引发炎症和血管内膜增生，进而导致血管再狭窄[13]。鉴于以上原因，近些年来国内外学者开始对可生物降解性医用金属材料进行了深入的研究，研究内容主要集中在镁及镁合金，利用合金化、冷加工、表面改性和表面涂层等方法改善镁合金的抗腐蚀性能，以满足临床应用的需求[14]，少数研究铁及铁合金。另外，锌、锌镁合金和其他锌合金作为可生物降解性医用金属材料应用的研究也有多篇报道[15-18]，认为合金的各项性能如杨氏弹性模量、抗拉强度、降解腐蚀速率等均满足临床应用的需求，但尚未有临床数据的支持。

另外，临床研究证实，植入物感染与植入材料表面细菌生物膜形成有关，而且随着细菌抗生素耐药的增多，植入物相关的感染已成为一个十分棘手的难题[19]。研制一种既具有良好生物相容性,又具有抗细菌感染的新一代结构/功能一体化的医用金属植入材料，具有重要的临床应用价值。以抗菌金属Ag、Cu等为代表的无机抗菌剂不仅具有优良的安全性、耐热性、耐久性以及理想的加工性能，而且具有抗菌谱广、杀菌效率高、不易产生耐药性等优点，更具临床应用价值。抗菌型金属材料的应用以表面改性和整体型抗菌为主。通常通过离子注入（如Ag+、Cu2+）、喷涂、阳极氧化等工艺将抗菌元素涂覆在金属材料表面加工成表面改性材料[20-21]。整体型抗菌金属植入材料则是在金属材料的制备过程中就加入适量的无机抗菌剂如Ag、Cu等[22]，除具备无机抗菌剂抗菌谱广、抗菌效率高、无耐药性、安全性高等优点外，同时还具备耐高温处理、加工成形容易、抗菌性能持久有效等优势。

1.2 医用高分子材料

生物医用高分子材料广泛应用于医疗器械领域，种类比金属材料更为丰富[23]。按来源可分为天然高分子材料（如多糖类、蛋白类等）和合成高分子材料。其中天然生物材料一般是指可降解可吸收的生物材料，是天然存在的，来源于动植物或人体内的大分子物质，它能在机体生理环境下，通过水解、酶解等多种方法，从大分子物质逐渐降解成对机体无损害的机体内自身就存在的小分子物质，最后通过机体的新陈代谢完全吸收或排泄，且对机体无毒副作用。天然可降解和可吸收生物材料的主要医学用途有：①作为可降解吸收缝合线的组织缝合材料,如胶原、壳聚糖等经过一定的工艺可制成可降解手术缝合线；② 作为载体材料用于药物控制释放体系,如壳聚糖和丝心蛋白的共混材料；③ 作为组织修复的引导再生膜材料，如胶原与丝心蛋白的复合材料；④ 作为组织修复的替代植入材料；⑤ 作为隔离组织的防组织粘连膜材料。目前医学领域研究最多，应用也最多的天然可降解和可吸收生物材料主要有胶原、壳聚糖、聚羟基烷基酸酯等。

合成高分子材料种类繁多，有聚醚聚氨酯、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、硅橡胶、聚酯、尼龙、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙二醇、聚乳酸等，被广泛的应用于植入性生物材料如人工皮肤、骨修复材料和人工器官如人工血管、人工心脏瓣膜、人工关节等。目前用高分子材料制成的人工器官中，比较成功的有人工血管、人工食道、人工尿道、人工心脏瓣膜、人工关节、人工骨、整形材料等，但还需不断完善的有人工肾、人工心脏、人工肺、人工胰脏、人工眼球和人造血液等。

另外，金属材料、高分子材料与医用陶瓷之间的复合、衍生出的生物医用复合材料、衍生材料应用也越来越广泛。根据材料结构和功能的关系，材料的力学要求、化学组成、表面性质和生命体组织之间相容性的关系来研究开发新材料。随着医学进步和科技发展，纳米技术、3D打印技术、生物降解技术、组织工程、生物活性技术及仿生模拟技术成为植入式医疗器械研发的重点。

2 植入性医疗器械与3D打印技术的融合发展

3D打印技术，又称3D快速成型技术或增材制造技术，是20世纪80年代后期开始逐渐兴起的一项新兴制造技术，它是指在计算机控制下，根据物体的计算机辅助设计模型或计算机断层扫描（Computed Tomography，CT）等数据，通过材料的精确3D堆积，快速制造任意复杂形状3D物体的新型数字化成型技术[24]。3D打印技术的基本制造过程是按照“分层制造、逐层叠加”的原理。例如，可以根据CT等成像数据，经计算机3D建模转换后，再以STL格式文件输入到计算机系统中，并分层成二维切片数据，通过计算机控制的3D打印系统进行逐层打印，叠加后最终获得三维产品［25］。目前现有的3D打印技术主要有：选择性激光烧结（Selective Laser Sintering，SLS）、电子束熔化成型、直接金属激光烧结、熔融层积成型、激光熔敷技术、立体平板印刷技术、三维喷印、DLP激光成型技术、UV紫外线成型技术、LOM分层实体制造技术等。金属、陶瓷、高分子材料以及细胞等均可用于3D打印技术，主要有钛合金、磷酸三钙、聚醚醚酮（Polyether-Ether-Ketone，PEEK）以及组织工程干细胞等。3D打印技术自由成型，可以个性化、快速精确定制复杂结构，尤其是多孔贯通结构，可以有效克服植入物和生物机体之间普遍存在的应力屏蔽、吻合度不高等问题，增强了生物的组织相容性和产品的长期有效性。现在不仅人体器官的3D模型可用于术前规划和手术间接导航，而且已经有3D打印的器官组织如下颌骨、器官支架、颅骨、脊柱、骨盆等，均已经进入临床，且取得了不错的效果。另外活体组织人工肾脏、人工血管、皮肤移植片、人工耳朵，通过3D打印，也可以实现[26-28]。

从2007年意大利Adler Ortho和Lima-Lto公司开发出的生物3D打印髋臼杯通过CE认证以来，陆续有3D打印产品上市。2009年美国AMT公司采用3D打印生产的全钛椎体融合器也通过了欧盟CE认证。2013年，首个个性化生物打印的PEEK颅骨植入物产品获得美国FDA批准,次年3D打印颌面骨产品也被批准上市。我国首个3D打印人体植入物——人工髋关节产品通过临床验证后获得国家食品药品监督管理总局注册批准，标志着我国3D打印植入物也迈入产品化的阶段[29]。

3 植入性医用器械与信息技术的融合发展

当今植入式医疗器械除了上述基于高端制造技术与生命科学结合的途径之外，还有一个重要分支，那就是信息技术与生命科学结合的植入性医疗器械。包括植入式心脏起搏器、植入式心房除颤器、植入式血糖测量装置、植入式胰岛泵、人工耳蜗、到各式植入式神经刺激器等，这些产品都需要借助传感器、模拟/混合信号处理、无线和电源管理技术来应对性能、功耗、尺寸与可靠性等挑战。电容和存储器等电子元器件失效、元器件未连接或短路、密封部件发生泄漏、导线绝缘层出现破损，以及软件发生故障等原因常常成为植入式心脏起搏器、除颤器和神经刺激器被召回的原因。因此需要完善硬件架构技术、采用微机电系统技术、微型化技术、无线充电技术、分片、闭环及定向刺激电极技术来提高产品的可靠性、延长使用寿命以及缩小体积。

2015年，美敦力公司推出了世界上最小的无导线心脏起搏器，经导管起搏系统（Catheter Pacing System，TPS），这是一种小型化的单腔起搏系统,通过导管经股静脉植入体内，长24 mm，体积0.75 cm3，仅为传统心脏起搏器的1/10，电池可以运转8～10年。2016年，美国FDA评价了725例植入TPS患者的临床试验数据，结果显示：98%试验患者在植入起搏器后6个月内可达到满意的心脏起搏阈值，且病发率小于7%，从而批准Micra TPS在美国上市销售，从而成为心脏起搏器历史上的里程碑。在无线起搏器的基础上，世界上各研发团队还在继续研究如何实现双腔甚至多腔以及生物持续供电技术，以期待心脏起搏器实现更复杂更长久的功能[30]。

近年来，神经刺激器的发展以多样化为主，目前应用的主要有侵入式EEG电极，深部脑刺激器，运动皮质刺激器，反应性神经刺激，骨整合助听器，中耳植入物，耳蜗植入物，听觉脑干植入物，迷走神经刺激器和脊髓刺激器等，均取得了不错的临床效果[31]。

4 展望

植入性医疗器械的快速发展，配合与之相应的微制造技术、半导体技术、材料改性技术和一些先进的加工方式，使植入性医疗器械发展迅速。3D打印技术如SLS在生物材料的构建上有很大前景；麻省理工学院发明的植入式葡萄糖燃料电池，在心脏起搏器等有源植入器件的供电装置发展上有重要意义，以及最近火热的无线充电技术，使具有无限功能寿命的医疗器械实现成为可能；运用新型表面技术如冷喷涂，区别于目前的等离子喷涂，在功能化载药涂层低温制备以及抗菌领域有重要应用意义。目前，芯片逐渐步入10 nm制程甚至更小，以及半导体加工、微机电系统制造以及相应的传感器高速发展，带动着医疗器械正向精密化、微型化、个性化、高效化和多功能化发展，配合微芯片传感器和大数据平台，植入性医疗器械不仅可以改善病人的生活质量，同时也有机会实现病人健康信息的监控和收集，便于医生及时与病人沟通交流和预防相应的并发症，甚至是建立动态案例数据库，实现案例资源共享。在科学技术快速发展的今天，植入性医疗器械可能会像智能手机一样应用于人们生活的各个方面，相信植入性医疗器械领域一定会大放异彩，前途光明。