原发性呼吸暂停早产儿血清中神经元特异性烯醇化酶及肌酸激酶脑型同工酶的变化

刘芳 段铖耀 郑莉佳 李翠霞

（1人民医院新生儿科 四川 眉山 620010）

（2第三军医大学附属第三医院神经外科 重庆 400042）

原发性早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity，AOP）是指由于早产儿呼吸中枢发育不完善所致的呼吸暂停，常常无明显致病原因。其特点为胎龄越小，发病率越高。在胎龄小于34周的早产儿中，至少25%有1次AOP的发作[1]。随着早产儿发生率及存活率增高，AOP已渐成为新生儿重症监护室中最常见的临床问题之一。

近年来大量的研究表明，神经元烯醇化酶（NSE）可作为脑损伤的敏感和特异的标志物，且升高程度与脑损伤的程度呈正相关[2]。而脑型肌酸激酶同工酶(CK-BB)也是是评判神经元损伤的敏感性标志物，参与缺氧缺血性脑损伤病理生理过程，是反映窒息缺氧程度及脑组织受损程度的重要指标[3]。

原发性AOP具有缺氧缺血的特点，很可能造成早产儿脑损伤性病变，故借鉴以往有关新生儿缺氧缺血性脑病的研究结果，本研究通过监测NSE及CK-BB的变化趋势，判断原发性AOP是否发生了缺氧缺血性脑损伤。目前国内外还没有相关研究及类似文献报道。

1.资料与方法

1.1 资料来源

选取2014年3月-2017年3月在本院出生的30例发生原发性呼吸暂停大于3次的早产儿作为研究组，其中男18例、女12例；胎龄（30～34）周，平均胎龄（32.1±1.8）周，平均体重（1.92±0.82）kg，发生呼吸暂停平均日龄 （6.2±3.5）d；另选取同期在该院出生的26例未发生呼吸暂停同龄早产儿为对照组，其中男16例、女10例；平均出生时间（5.5±3.1）d；平均胎龄（32.6±2.6）周，平均体重（2.01±0.86）kg。两组早产儿性别、胎龄、体重及检查时日龄等比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

入选标准：①胎龄≤34周早产儿；②排除宫内窘迫、 窒息、先天畸形等疾病史；③排除缺氧缺血性脑病、颅内出血、低血糖、感染等因素；④住院时间大于14天；⑤家长均需签署知情同意书。

1.2 标本采集和测定

两组早产儿分阶段采集外周静脉血2mL进行离心。血液样品采用瑞士罗氏公司El70全自动生化分析仪，罗氏公司生产的试剂，应用电化学发光（ECLIA）法进行NSE；同时采用CK-BB酶联免疫试剂盒测定CK-BB水平。样本采集获得了医院伦理委员会的批准和家长的知情同意。

1.3 统计学分析

应用SPSS 16.0统计软件进行统计学处理，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，多组间均值的比较采用方差分析，组间两两比较采用t检验。P＜0.05 示差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组血清NSE及CK-BB水平的总的动态变化

两组血清NSE及CK-BB水平均随出生日龄而逐渐降低（P＜0.01），差异有统计学意义，详见表1、表2。

2.2 两组早产儿血清NSE水平的分别比较

研究组发生原发性呼吸暂停后第1、3、7天血清NSE水平均高于对照组，第1，3天两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；第7天两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组血清NSE水平的动态比较（±s，ng/mL）

表1 两组血清NSE水平的动态比较（±s，ng/mL）

组别 例数 第1天 第3天 第7天 F P研究组 30 37.5±4.6 30.7±6.8 24.7±6.0 20.1 ＜0.01对照组 26 29.3±6.7 25.9±7.4 23.2±5.4 13.6 ＜0.01 t 3.04 2.83 0.09 P ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05

2.3 两组早产儿血清CK-BB水平的分别比较

研究组发生原发性呼吸暂停后第1、3、7天血清CK-BB水平均高于对照组，第1，3天两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；第7天两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组血清CK-BB水平的动态比较（±s，u/L）

表2 两组血清CK-BB水平的动态比较（±s，u/L）

组 别 例数 第1天 第3天 第7天 F P研究组 30 30.7±13.6 26.3±15.5 17.8±11.7 18.9 ＜0.01对照组 26 25.6±10.5 20.3±12.4 16.2±8.8 12.5 ＜0.01 t 3.32 4.55 1.31 P ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05

3.讨论

原发性呼吸暂停是一种发育紊乱，可能与早产儿生理性呼吸控制不成熟、呼吸调节障碍有关[4]。呼吸暂停存在组织缺氧、缺血的特点，脑细胞因此可能受到损害，但若脑损伤轻微或者仅仅是功能上的变化，临床上常常不能简单通过仪器检查来判断。

有研究认为，NSE是检测脑组织损伤严重程度的灵敏指标[5]。该研究表明： 两组早产儿随着日龄增加，血清NSE水平逐渐降低，差异具有统计学意义；原发呼吸暂停早产组血清中NSE水平较同日龄无呼吸暂停早产组明显升高，但呼吸暂停第1，3天差异具有统计学意义，第7天时差异无统计学意义。这表明原发性呼吸暂停早产儿发生脑损伤的风险明显大于无呼吸暂停的早产儿。临床中，头颅核磁、彩超或CT等检查结果正常时，并不能完全排除存在轻微脑损伤，而检测呼吸暂停的早产儿血清NSE水平明显升高，提示呼吸暂停的早产儿可能存在脑损伤。当早产儿发生原发性呼吸暂停后，脑细胞缺血、缺氧，神经元细胞可发生凋亡或坏死，血脑屏障通被破坏，NSE释放到脑脊液和血液中，从而使血液及脑脊液中NSE水平升高。而该损伤可能具有暂时性，随着早产儿脑的发育可逐渐恢复正常，进而遗留神经系统后遗症的可能性较小。

另外，文献报道CK-BB是一种与脑组织有关的特异性蛋白，是脑细胞能量代谢过程中重要的催化酶，也可较好地反映神经元细胞和胶质细胞损伤程度[6]。正常情况下血清中CK-BB含量甚微，缺氧缺血性脑损伤时病灶内脑细胞膜通透性增加或破坏，CK-BB 被释放入细胞间隙，再扩散入血液，当早产儿发生脑损伤后，血清中CK-BB水平上升[7]。研究显示：观察组呼吸暂停后1天、3天、7天血清CK-BB含量均高于对照组，第1，3天差异具有统计学意义，但第7天时差异并无统计学意义，也表明呼吸暂停造成的脑损伤具有暂时性的特点。

同时也发现早产儿原发性呼吸暂停多在生后1周内出现，另外，呼吸暂停发生的频率与胎龄成反比关系；对原发性呼吸暂停早产儿均进行了神经系统长期随访，目前为止未发现明显神经系统后遗症，如：视听觉障碍、运动障碍、癫痫等。因随访时间仅限于婴幼儿，早产儿成长中认知、情感及心理等方面仍需进一步观察。

综上，对原发性呼吸暂停应有科学的认识和判断，尽可能寻找和排除继发因素；而发生原发性呼吸暂停的早产儿存在一定脑损伤风险，很可能是暂时性的，可通过检测NSE及CK-BB加以明确。另外，该研究存在一定局限性，对于发生呼吸暂停的早产儿仍须长期神经系统随访，必要时应进行早期干预。

[1]杜立中.早产儿呼吸暂停的药物治疗[J].中国实用儿科杂志2015,30（2）:88-91.

[2] Zaheer S, Beg M, Rizvi I, et al. Correlation between serum neuron specific enolase and functional neurogical outcome inpatients of acute ischemic strok[J]. Ann Indian Acad Neurol,2013,16(4): 504-508.

[3]刘超,潘燕峰.新生儿缺氧缺血性脑病cTnT及CK-BB监测的临床意义[J].中国实用神经疾病杂志,2012,15(3)63-64.

[4]何舒婕,丁国芳.早产儿呼吸暂停的管理[J].中国新生儿科杂志2015，30（2）:155-158.

[5]吕菊红,李雪琴.血清NSE测定在新生儿缺氧缺血性脑病早期诊治中的临床意义[J].中国妇幼保健杂志 2013,28(2):322-323

[6]刘利军，蒋海燕，何海英，等．脑白质损伤早产儿血清肌酸酶和元特异性烯醇化酶变化趋势研究[J]．中国新生儿科杂志，2012，27(5):335-337．

[7]黄维清，高喜容，吴雄辉，等．缺氧缺血性脑病患儿血管内皮生长因子和肌酸激酶及其脑型同工酶检测的意义[J].中国医药，2013,8(9):1301．