替罗非班致老年患者反复急性重度血小板减少伴冠脉再闭塞1例

王 冠 张敬群

1.临床资料

患者，男性，67岁。因“反复胸前区疼痛2日”于2016年11月23日17时38分入住我院心内科。否认高血压、糖尿病史，否认肝炎、结核等传染病史，否认外伤、手术和输血史，否认食物及药物过敏史及烟酒等不良嗜好。查体：体温36.2℃，心率76bpm，呼吸20次/分，血压108/63mmHg。入院辅助检查：Ⅰ，aVL导联T波倒置，V1～V4导联呈QS型，ST段弓背抬高0.1～0.5mv；cTnI 4.8mg/L，NT-proBNP:1680ng/L。入院诊断为：冠心病，急性高侧壁及广泛前壁，ST段抬高型心肌梗死。既往无使用拜阿司匹林、替格瑞诺、肝素及替罗非班等抗凝抗栓药物历史。入院后辅助检查示:PLT206×109/L，血红蛋白、凝血四项等均为正常。床边超声心动图示:左室节段性室壁运动异常；左室收缩功能减低(EF值35%)。患者11月23日晚入院后立即口服拜阿司匹林300mg，替格瑞诺180mg，替罗非班15ml静脉注射后6ml/h[0.1μg/(kg·min)]持续静脉泵注，鉴于胸痛持续未缓解，于20时30分行急诊冠脉造影，显示左主干(LM)未见明显狭窄、左前降支(LAD)近中段分出第一对角支后完全闭塞，可见明显血栓影，回旋支(LCX)未见明显狭窄，右冠状动脉(RCA)未见明显狭窄。予吸栓导管吸出泥沙样白色血栓，随后冠脉内推注替罗非班15ml，原闭塞部位残余狭窄约90%，远段血流TIMI分级3级。鉴于患者血栓负荷较重，且病变部位涉及第一对角支分支开口，拟充分抗栓治疗后择期支架植入。术中应用肝素钠6250U，术后继续予替罗非班[0.1μg/(kg·min)]持续静脉泵注，继续口服阿司匹林100mg 1次/日，替格瑞诺90mg 2次/日联合抗栓治疗。术中和术后患者一度畏冷、寒战，术后体温升至39.7℃。11月24日(术后第1天)下午出现全身多处淤斑、鼻衄。于17时31分采血查血常规示血小板计数下降至3×109/L，紧急停用替罗非班和低分子肝素，暂停替格瑞诺，保留拜阿司匹林抗栓，夜班输注同型血小板1人份，输注过程中患者述胸痛胸闷，床边心电图及肌钙蛋白未见明显动态改变。11月25日晨(术后第2天)6:00采血复测血小板35×109/L，11月26日(术后第3天)晨5:30采血复查血小板33×109/L，11月28日晨9时复查血小板恢复至89×109/L，11月30日10时血小板恢复至218×109/L，恢复应用替格瑞诺与拜阿司匹林联合抗血小板治疗。上述血小板减少过程首先考虑肝素诱导的血小板减少症，遂行肝素诱导的血小板相关抗体检查(抗H-PF4抗体)，两次检查结果均为阴性，不支持肝素诱导血小板减少。鉴于患者急诊冠脉内吸栓、溶栓后有严重残余狭窄，且术后发生过胸痛胸闷，1周后于12月1日15时30分复查冠脉造影，应用肝素钠6250U，造影显示LM，LCX和RCA未见明显狭窄，LAD分出第一对角支后再次完全闭塞，吸栓导管未吸出明显血栓，予球囊预扩张后于LAD近段植入支架1枚，后未见明显残余狭窄，前向血流TIMI2级。冠脉内分两次推注替罗非班共25ml，后替罗非班[0.10μg/(kg·min)]持续静脉泵入。患者术中再次发生畏冷寒战，予地塞米松10mg静脉推注，非那根25mg肌肉注射，术后发热，体温达37.7℃，全身多处皮肤淤斑、鼻衄。术后3小时即18时采血提示血小板计数5×109/L，未输注血小板，开始给予糖皮质激素冲击治疗(从12月1日至12月3日)。12月2日晨7时(术后第1天)复查血小板3×109/L，行床边血浆置换，当日下午17时血小板回升至5×109/L。12月3日(术后第2天)晨7时血小板回升至7×109/L，继续床边血浆置换，血小板于12月3日晚18时升至15×109/L。12月5日(术后第4天)晨5时血小板升至62×109/L，12月9日13时血小板升至375×109/L(患者以上血小板变化见图1)。患者病情稳定，继续口服拜阿司匹林100mg，1次/日和替格瑞诺90mg 2次/日抗栓，随访至今，患者血小板正常，未再发生鼻衄、皮肤瘀斑、胸闷胸痛症状。

图1 患者血小板的变化曲线

2.讨论

本例患者，除血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班可能引起血小板减少外，还需警惕假性血小板减少(PTCP)及阿司匹林、替格瑞诺和肝素等其他药物致血小板减少的可能。假性血小板减少指血小板聚集导致仪器测得血小板计数低于真实值，多无出血表现。本例患者PCI术后畏冷寒战，伴皮肤瘀斑鼻衄等出血表现，多次人工计数血小板仍提示血小板急性重度减少，可排除PTCP。该患者住院期间持续服用阿司匹林，并于第二次血小板减少后加用替格瑞诺至出院，随访亦未见血小板再减少，因此可排除阿司匹林和替格瑞诺致血小板减低的可能。肝素诱导血小板减少症(HIT)临床常见，且易与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂诱导血小板减少症(GIT)相混淆，需着重鉴别。

GIT与HIT的临床表现相似，均可表现为不明原因出血(穿刺部位、消化道、泌尿道出血)及发热、呼吸困难等过敏反应。它们的不同点如下：①发生机制与特点差异。HIT有两种分型:Ⅰ型HIT为非免疫介导型，约1/4患者可以在接触肝素1～2日内发生，血小板降低较轻，低于100×109以下者罕见，多无出血表现和明显血栓形成。继续使用肝素可自行缓解，为非免疫原性；Ⅱ型HIT通常在首次接触肝素6～14日或再次接触肝素后数小时内发生，血小板计数低于100×109/L，或较基础值下降50%，其特异表现是中心大血管，包括动脉和静脉有血栓形成，抗H-PF4或HIPA检测阳性[1，2]。GIT机制尚不明，一般认为与自身免疫反应相关，在接触血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂数小时至1天即可发生[3]。可分为中度(血小板计数<100×109/L)、重度(血小板减少<50×109/L)、急重度(血小板计数<20×109/L)三个级别。②诊断方式差异。依靠“4Ts”预测评分系统和实验室检查(血小板减少和HIT抗体)可有效评估临床上可疑HIT的患者[4]；而GIT的诊断过程实际是一个排除性诊断流程。③处置方式差异。HIT尤其是Ⅱ型HIT由于血栓风险高，应避免预防性输注血小板，停用其他抗血小板及替代抗凝药物需慎重，以免加重血液高凝导致新的血栓形成；GIT由于出血风险高，对血小板输注反应良好，故在有出血并发症及血小板计数<20×109/L时可对症输注，并酌情停用抗血小板药物[5]。结合本例患者首次应用替罗非班后24小时内PLT降至3.0×109/L(根据症状推测可能更早，只是未采血检查)，第二次应用替罗非班后2小时内PLT降至3.0×109/L，且两次血小板极重度减少均于1周内恢复正常，抗H-PF4阴性，既往无明显肝素接触史，“4Ts”预测评分<3分，即HIT发病概率<1%[4]，初步认定为替罗非班引起GIT。

针对本例患者，第一次血小板减低后输注血小板后导致再发胸痛、胸闷，造影证实原已再通的心梗罪犯血管再闭塞。这无疑与GIT的特点相左，推测可能是该患血栓负荷较一般情况重，输注血小板更易诱发心肌梗死或支架内再狭窄。故第二次未输注血小板，采取了糖皮质激素冲击治疗3天及血浆置换，使血小板安全有效地恢复至正常。该病例提示对于血栓负荷较重的急性冠脉综合征患者，一旦发生药物过敏所致的血小板减少症，采取糖皮质激素及血浆置换可能比直接输注血小板更为合适，但此经验仍有待大规模临床试验证实。

GIT发生率虽不高，但发生有致出血风险增加甚至威胁生命的可能，需在临床工作中引起重视。本例患者救治过程无疑增加了对GIT的认识，提示在应用替罗非班等血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂后及时多次复查血常规，尽早发现GIT。如发现，立即停用相应血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，防止严重不良反应的发生。

1 PADMANABHAN A，JONES CG，BOUGIE DW，et al.Heparin-independent，PF4-dependent binding of HIT antibodies to platelets： implications for HIT pathogenesis[J].Blood，2015，125(1)： 155-161.

2 侯舒心，卢英民.替罗非班致极重度血小板减少症1例[J].临床心血管病杂志，2015，31(8)：909-912.

3 BOUGIE DW，WILKER PR，WUITSCHICK ED，et al.Acute thrombocytopenia after treatment with tirofiban or eptifibatide is associated with antibodies specific for ligand-occupied GPIIb/IIIa[J].Blood，2002，100(6)： 2071-2076.

4 WARKENTIN TE.Clinical picture of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) and its differentiation from non-HIT thrombocytopenia[J].Thromb Haemost，2016，116(5)： 813-822.

5 SAID SM，HAHN J，SCHLEYER E，et al.Glycoprotein IIb/IIIa inhibitor-induced thrombocytopenia： diagnosis and treatment[J].Clin Res Cardiol，2007，96(2)： 61-69.