冠心病血管内皮损伤与血管重构的研究进展

王聪霞，范雅洁

(西安交通大学第二附属医院心血管内科，陕西西安 710004)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic disease, CAD)是冠状动脉慢性进行性疾病，主要特征为斑块形成以及斑块侵蚀、破裂、血栓形成。一系列冠脉粥样硬化发展可导致心肌缺血甚至心肌梗死。血管内皮损伤是动脉粥样硬化的始动环节。高血压、吸烟、血脂异常、糖尿病和肥胖等，与血管内皮损伤、动脉粥样硬化进展密切相关，是目前公认的心血管死亡的主要危险因素。长期慢性暴露的心血管危险因素或与之相关的有害循环刺激物，可以破坏血管内皮系统，从而影响内皮完整性，引起血管内皮功能紊乱，最终发生冠心病血管重构。危险因素的持续作用，引起血管内皮功能紊乱，表现出与一氧化氮(nitric oxide, NO)生物可利用度下降有关的血管内皮稳态失调，出现血管收缩、氧化应激、血栓形成、炎症反应等，激活下游信号通路，与动脉粥样硬化血管重塑有关的一系列分子、细胞、血管壁结构改变，久之出现斑块形成甚至其后遗症，如心肌缺血、心肌梗死[1-2]。

血运重建是恢复心肌再灌注的治疗手段，对挽救心肌，预防远期心衰有重要意义[3]。冠状动脉旁路手术(coronary artery bypass surgery, CABG)是改善患者生存的择期性心外科手术，目前采用心脏不停跳方式的微创CABG，并发症减少，患者恢复快。但经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention, PCI)发展更为迅速，创伤小、安全有效且可用作急诊手术，适应证也较CABG更为广泛。尽管PCI可使患者远期获益，但其作为异物植入血管，也可损伤血管内皮细胞，诱导血管重构，出现支架后无复流，甚至远期支架内狭窄或血栓形成，影响长期预后[4-5]。因此，针对血管内皮损伤机制的缺血前和缺血后治疗策略是目前动脉粥样硬化临床治疗的主要研究方向之一[6]，冠脉支架技术也以维持PCI后内皮系统稳态为基石而快速发展。

1 血管内皮细胞损伤

血管内皮是一种活跃的旁分泌、内分泌和自分泌器官，参与调节血管张力和维持血管稳态。动脉粥样硬化形成的基本机制表明，血管内皮损伤时出现内皮功能障碍是血管内皮生理学的有害改变，是动脉粥样硬化发展的一个关键早期步骤，参与斑块进展和动脉粥样硬化的发生[1]。冠脉内皮功能障碍的特征是血管舒张剂的生物利用度降低，如NO、内皮衍生超极化因子(endothelium-derived hyperpolarising factor, EDHF)或内皮衍生收缩因子的增加，如内皮素-1(endothelin-1, ET-1)和血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)[2]。由此产生的不平衡导致内皮依赖性血管舒张功能受损，这是内皮功能障碍的主要特征。除了内皮依赖性血管舒张功能受损外，内皮功能障碍还包括其他内皮激活特定状态，如促炎、增殖和促凝血等。因此，个体血管内皮功能的状态可反映动脉粥样硬化疾病发展的倾向，从而作为预测心血管预后的标志[1-2,7]。目前常用一些炎症指标如C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)等[8]，及缺血指标如缺血修饰性白蛋白等，反应内皮缺血、损伤状态[1,9]。同时，微小RNA(microRNA, miRNA)也参与血管内皮损伤，如内皮中miRNA-126可促进内皮完整性及血管再生，miRNA-92a与细胞增殖迁移有关[10]。

其他心血管危险因素，如肾功能损害、甲状腺功能异常，也会引起血管内皮细胞损伤。慢性肾脏病患者机体中氧化应激增加，促氧化酶途径上调和激活，如还原型辅酶Ⅱ(NADPH)、脂氧合酶、非耦合NO合酶(NO synthase, NOS)、线粒体呼吸链等，而抗氧化防御机制不足，使血管内皮细胞高度暴露于氧化应激状态，加快慢性肾脏病血管内皮损伤发生[11-12]。亚临床甲减患者常合并脂代谢、血压、凝血功能、糖代谢及部分炎症因子分泌的异常，而这些因素都可引起内皮功能紊乱。促甲状腺激素可使内皮NOS(endothelial NOS, eNOS)、前列环素(PGI2)基因mRNA表达降低，使ET-1及凝血酶原激活因子的抑制因子-1(PAI-1)基因mRNA表达升高，促进动脉粥样硬化形成和发展[13-14]。此外有研究认为，尽管自体吞噬是内皮系统的主要保护机制，但也能引起血管内皮细胞死亡，促进炎症和血栓形成[15]。

2 从血管内皮损伤到冠状动脉粥样硬化血管重构

血管内皮细胞可感受微环境变化、接收信号通路调节，以维持血管稳态并形成防御微生物入侵和物理化学损伤的屏障。当局部血流动力学异常或特异性循环化学配体浓度升高时，血管内皮细胞表达异常信号通路，调节平滑肌细胞(smooth muscle cell, SMC)功能，可引起动脉重构，造成动脉粥样硬化等。

从受损血管内皮(血管内皮细胞活化和功能障碍)到血管动脉粥样硬化重构的早期变化进展是复杂的和多因素的。健康、完整的血管内皮细胞是高度选择性渗透屏障，并不能促进白细胞粘附和侵袭、或血小板聚集和粘附。然而，随着血管内皮细胞向功能失调状态发展，血管内稳态受损，可导致抗氧化、抗炎和抗血栓特性降低(NO生物利用度降低)，内皮通透性增强(屏障功能障碍)，促炎细胞因子水平上调，以及粘附分子如血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达。这些均促使白细胞粘附至血管内皮细胞。粘附于血管内皮细胞后，白细胞(单核细胞和淋巴细胞)穿过内皮并迁移至内膜。白细胞迁移是由化学诱导剂介导的，如单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotacitc protein-1, MCP-1)。一旦到达内膜，单核细胞转化为巨噬细胞，并表达促进脂质摄取的受体。脂质的摄取和积累使巨噬细胞转化为泡沫细胞，从而引发动脉粥样硬化病变并进一步增强炎性细胞因子(如IL-1)的释放，介导SMC向内膜迁移。通过这些复杂的机制，早期动脉粥样硬化病变形成[1-2,16]。内膜中的SMC被巨噬细胞分泌的炎性因子激活，产生胶原蛋白，导致动脉纤维化改变，并促进基质金属蛋白酶的分泌。基质金属蛋白酶可重塑动脉细胞外基质结构，以保留动脉管腔维持血流。最终斑块生长速度超过金属蛋白酶“代偿性扩张”作用，血管重构管腔狭窄发生[17-18]。同时，分布于血管各层的多种干细胞和祖细胞也参与了血管重构过程[19]。斑块形成后表面覆有纤维帽，纤维帽由SMC和胶原蛋白基质构成，纤维膜被金属蛋白酶降解侵蚀后破裂，引起急性心血管事件，斑块纤维膜厚度可判断斑块稳定程度[17,20]。

3 血运重建技术基于血管内皮细胞损伤和血管重构的发展

血运重建，使血液复流向心肌，可使患者尤其是阻塞性CAD患者获益，是国际上CAD推荐的治疗方法之一，可以通过PCI或CABG手术来完成。由于PCI的微创、快速、风险小等优点，PCI已经是目前最常使用的血运重建手段。尽管PCI使心血管疾病死亡率下降，国外文献统计每年仍有5%～8%的PCI术后患者发生支架内再狭窄和支架内血栓形成[21,27]。从简单的球囊血管成形术，到目前国内广泛应用的二代药物洗脱支架，以及更先进的支架技术，都是以抑制血运重建后血管内皮损伤和血管重构为基本目的。

血运重建后缺血再灌注损伤通过多种机制诱导血运重建后内皮功能障碍，包括pH变化引起的细胞毒性、Ca2+超载、活性氧(reactive oxygen species, ROS)过多引起的氧化应激和eNOS-NO抑制等。继之通过多种信号通路引起血管内皮细胞通透性、血管舒缩功能紊乱[22-23]。同时，自发性、创伤性或介入损伤性斑块破裂碎片和局灶缺血后产生的可溶性颗粒，包括上述炎性因子，在再灌注后释放入微循环，滞留于微循环中，使微血管重构，是血运重建后慢复流或无复流的影响因素之一[17]。作用于缺血再灌注后的血管内皮损伤的靶点、激活心肌保护信号通路的缺血预处理(ischemic preconditioning)和缺血后处理(ischemic postconditioning)保护心肌策略是将血管内皮损伤机制应用于临床的热点[24]，并从细胞和分子机制探讨如何在抗炎、抗氧化应激、促eNOS-NO合成、EDHF以及内皮祖细胞(endothelial progenitor cell, EPC)等方面保护血管内皮细胞、减缓再灌注引起的血管重构[6,16,24-25]。

EPC是参与血管修复的骨髓起源的干细胞。通过释放血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等参与血管修复，可利用高度糖基化的Ⅰ型跨膜糖蛋白(CD34)、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2/KDR)等识别。有研究发现，CAD患者循环EPC数目减少，EPC数目与CAD疾病严重程度负相关[2]。EPC也参与PCI后血管损伤修复及再内皮化，可对抗持续炎症反应，减少血管平滑肌增生和细胞外基质沉积，预防再狭窄血管重塑和血栓形成[4,26]。

PCI使血运再通，是保护缺血后血管内皮细胞和心肌细胞的治疗方法之一，PCI材料和技术近些年也不断取得新突破。药物洗脱支架(drug-eluting stent, DES)的应用，是心脏介入发展史上的里程碑。第一代DES使裸支架时代的再狭窄及血栓形成发生率显著下降。其中，Taxus支架释放抗有丝分裂药物紫杉醇，抑制了细胞微管蛋白，从而减少了SMC和血管内皮细胞的增殖迁移。Cypher支架释放雷帕霉素，靶向作用于丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶mTOR，抑制SMC迁移增殖。第二代DES在保护内皮及平滑肌药物(佐他莫司、依维莫司)、支架结构及聚合物上均作了改进。研究表明，二代支架的迟发性支架内血栓及心血管不良事件发生率较一代支架低，且可缩短术后双联抗血小板治疗疗程至3～6个月[27]。无聚合物支架及可生物吸收聚合材料支架，避免了聚合物长期慢性刺激血管内皮细胞引起炎症、血管收缩及支架内新粥样斑块形成。EPC捕获支架，以CD34抗体捕获循环血液中EPC，促进支架局部EPC再内皮化，加快血管内皮修复。目前支架最新进展——生物可吸收支架，尽管其长期随访后结局仍有争议，但其研究目的也是恢复血管解剖、血管内皮及平滑肌生理功能，减少支架材料对内皮的长期刺激，进而减少血管内皮损伤和血管重构[27-28]。

4 结语与展望

内皮功能紊乱是CAD的重要研究领域之一。研究方向也从基础机制向临床应用转变，血管内皮损伤在预测冠脉重构、动脉粥样硬化的发展及最终缺血性心脏病方面已成为有潜在价值的预后评价工具。PCI是血运重建的关键技术，研究冠脉重构机制、预防血运重建后血管内皮损伤和血管再重构对术后患者能否长期获益有重要意义。因此，冠脉复流结合维持内皮稳态的PCI治疗理念逐渐取代过去仅冠脉解剖复流的旧思想，针对血管内皮损伤和血管重构的治疗策略也逐渐领跑血运重建的新进展。

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