N Engl J Med：转移性肾癌患者接受舒尼替尼单药治疗或肾切除术后辅助治疗的差异性研究

朱国栋 介评

(西安交通大学第一附属医院，陕西西安 710061)

过去15年前，许多大型随机对照、前瞻性临床研究证实与单纯接受免疫治疗的转移性肾癌患者相比，先施行肾切除术再接受免疫治疗的转移性肾癌患者，可获得较长的生存期，因此减瘤性肾切除术已成为转移性肾癌患者标准治疗方案的一部分。但是，随着2005年诸多分子靶向药物的相继问世，以及临床疗效的逐步提高，这一理念正在承受挑战；在转移性肾癌的分子靶向治疗时代，人们需要重新评价肾切除术对于转移性肾癌患者的治疗价值及意义。但由于目前缺乏直接对比肾切除术与分子靶向药物对于转移性肾癌患者疗效的1类证据，仅能通过多项回顾性研究进行分析，认为与仅接受靶向治疗的转移性肾癌患者相比，那些在接受靶向药物治疗之前，施行肾切除术的转移性肾癌患者可获得更长的总生存期。因此，本文作者设计了一项前瞻性的随机、对照3期临床研究，旨在评价先接受减瘤性肾切除术再进行靶向治疗，是否比仅接受靶向治疗，对于转移性肾癌患者而言可获得更多的生存益处(MÉJEAN A，RAVAUD A，THEZENAS S，et al.Sunitinib Alone or after nephrectomy in Metastatic renal-cell carcinoma.N Engl J Med， 2018，3)。

这项3期临床研究是由法国泌尿外科学会肿瘤学分会以及法国泌尿生殖系肿瘤研究学会共同设计并监管的，临床试验设计方案获得了法国国家药物及健康产品安全监管委员会的批准。本研究作者于2009年9月至2017年9月将累计450例转移性肾癌患者按照1∶1的比例，随机分为先接受减瘤性肾切除术再接受舒尼替尼治疗(标准治疗方案组)以及舒尼替尼单药治疗组。对患者的预后风险按照晚期肾癌的危险度分层标准(memorial sloan-kettering cancer center，MSKCC)进行随机分层，将所有患者分为中危或高危。舒尼替尼的治疗方案为标准的50 mg，口服，1次/d，连用4周停药2周“4/2”方案。研究终点为患者的总生存期，中位随访时间为50.9月，死亡患者达326例。研究结果发现，就总生存期而言，舒尼替尼单药治疗组患者并不差于减瘤性肾切除术联合舒尼替尼治疗组患者(OR=0.89，95%CI=0.71～1.10)。舒尼替尼单药治疗组患者的中位生存期为18.4月，减瘤性肾切除联合舒尼替尼治疗组患者的中位生存期为13.9月。两组的客观缓解率及无进展生存期之间并无明显差异，两组的不良反应均可控。因此，本研究认为，中危或高危的转移性肾癌患者直接接受舒尼替尼单药治疗并不比那些先接受减瘤性肾切除术，再接受舒尼替尼辅助治疗患者的疗效差。

点评:目前对于原发肿瘤病灶较大，转移瘤负荷小，且体能状态良好的晚期肾癌患者而言，推荐接受肾切除术，但对于体能状态差的患者并不推荐。然而，在当前分子靶向治疗时代，仍缺乏1类证据支持上述论断，特别是随着多种分子靶向药物的相继问世及疗效的提高，人们需要对转移性肾癌患者手术切除患肾的意义进行重新评估。本项临床3期随机对照研究证实，MSKCC中危或高危的转移性肾癌患者，接受舒尼替尼单药治疗的疗效，并不比那些先接受肾切除术再辅助舒尼替尼治疗的患者差，印证了舒尼替尼单药治疗对于中高危转移性肾癌患者的疗效显著。但是，由于本项临床试验为非劣性研究，因此，很可能低估了肾切除术对患者带来的益处，例如某些转移性肾癌患者通过接受肾切除术，可减轻或控制临床症状。另外，本研究中所纳入的患者能否接受肾切除术，均取决于施治的泌尿外科医师，因此该研究结果对那些体能状态差、原发瘤较小、转移瘤负荷较大的原本并不适合接受肾切除术的肾癌患者可能并不适用。