西达本胺联合沙利度胺治疗难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤1例并文献复习

李举亨，田发青，唐玫琴，成小慧，蒋剑

（深圳市龙岗区人民医院，广东深圳 518000）

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）是源于外周T细胞恶性侵袭性肿瘤，发病率约占非霍奇金淋巴瘤的1%-2%，外周T细胞淋巴瘤的15%-20%。AITL的发病率相对较低，近年来随着对其临床特点、诊断及治疗的认识不断加深，AITL的发病率在我国呈上升趋势，我科收治1例难治性AITL患者，经口服西达本胺及沙利度胺治疗后完全缓解，现报道如下，并进行文献复习。

AITL多见于中老年人，中位年龄为65岁左右，无性别差异。临床表现多样，以发热、皮疹、浅表淋巴结肿大、肝脾大、关节炎多见，其中以无痛性进行性淋巴结肿大最为多见，结外表现多样且不典型，病变侵犯广。目前认为AITL是起源于淋巴滤泡的辅助性T细胞，其发病机制目前认为与EB病毒感染有关，感染EB病毒的B细胞对生发中心辅助性T细胞的慢性抗原刺激导致了本病的发生[1,2]，由于滤泡的辅助T细胞具有免疫调节功能，且ALIT常常伴有B细胞的增殖和活性异常，所以AILT患者常常伴有自身免疫紊乱，约半数以上患者出现高丙种球蛋白血症、发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、自身免疫性溶血性贫血、血沉增快、自身抗体阳性等，除了表达T细胞相关抗原CD3、CD4、CD45R0外，同时还表达CD10、CXCL13、PD-1、Bcl-6等，其中CD10及CXCL13在AITL中特异性表达，可作为诊断AITL的特征性标志之一[3]。

1 资料与方法

病例资料，患者，男性，41岁，于2016年6月24日因“发现全身淋巴结肿大2月”就诊我科，平素身体尚可，有慢支病史6年余，否认放射性及化学物品接触史，无传染病及家族遗传病史。入院查体：生命体征平稳，颈部、腋窝及腹股沟可触及多个大小不等淋巴结，以颈部及双侧腹股沟显著，最大约樱桃大小，质韧，表面光滑，无压痛，活动度可，与周围组织无粘连，肝脾肋下未触及，余查体阴性。入院后胸腹部增强CT示：①颏下、双侧锁骨下窝、腋窝、纵膈及左肺门、腹膜后、左侧盆壁及双侧腹股沟多发淋巴结；②肺气肿，右肺上叶尖段肺大泡；③右肺中叶及左肺上叶舌段轻度支气管扩张伴双肺炎症；④双肺多发结节；⑤左肾下盏小结石；⑥左肾囊肿。腹部彩超示：左肾囊肿，颈部腹股沟多发结节，考虑淋巴结病变。骨穿示：三系增生骨髓象，骨髓流式未见异常，结核杆菌特异性细胞免疫反应示阴性，LDH 906 U/L，β2微球蛋白1.75 µg/mL。行颈部淋巴结活检确诊为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，Ann Arbor分期IIIa期，患者未行治疗，至广东中山肿瘤医院就诊，再次行淋巴结活检，病检提示：淋巴结结构部分破坏，血管增生明显，见分枝血管，血管周围小至中等淋巴细胞弥漫分布，散在大细胞，可见较多嗜酸性粒细胞、小淋巴细胞及组织细胞浸润。组织化学染色特征，CD3+、CD4+、CD10+、CD20-、CD30-、Bcl-6+，诊断为为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，予CHOPE方案化疗2个疗程，初期化疗效果显著，化疗后肿大淋巴结迅速消退，第2个疗程后患者随即出现耐药，化疗后2周淋巴结迅速再次出现肿大，于2016年9月在中山肿瘤医院再次给予GDP方案化疗，化疗后患者肿大淋巴结一度消退，但随即再次出现肿大，并合并肺部感染，于2016年9月25日在我院予抗感染治疗，感染控制后在我科予以Hyper CVAD A、B方案序贯化疗1个疗程，化疗过程中出现严重感染，化疗结束后浅表淋巴结肿大可消退，但2周后迅速肿大，2016年11月4日复查胸部CT示双侧锁骨下窝、腋窝、纵隔及双肺门多发肿大淋巴结，较前对比明显进展；并出现发热、消瘦、盗汗、皮肤瘙痒等症状，查白蛋白25 g/L，LDH 1,004 U/L，IgG 39.6 g/L患者拒绝再次住院化疗，于2017年1月患者予西达本胺联合沙利度胺口服治疗（西达本胺30 mg，2次/周，沙利度胺100 mgqd），口服4周后患者发热、盗汗、皮肤瘙痒等症状缓解，浅表肿大淋巴结逐渐消退，2017年3月2日再次入院复查，血常规及LDH及β2微球蛋白、白蛋白均正常，复查胸部、腹部、盆腔、CT与本院2017年1月12日胸部CT及2016年10月6日腹部CT片相比较，肿大淋巴结较前显著缩小，患者继续口服西达本胺及沙利度胺。

2 结果

2017年5月5日再次入院复查，血常规、LDH及β2微球蛋白均正常，复查CT示：双侧锁骨上、下窝，腋窝、纵隔、双肺门、腹膜后、盆壁及腹股沟区多发肿大淋巴结较前减少、变小，现仅见双侧腋窝、纵隔、腹膜后及双侧腹股沟区见多枚小淋巴结影，双肺斑片状影较前范围明显缩小，密度减低，双肺气肿情况较前相仿，脾脏增大情况较前明显改善，继续予西达本胺联合沙利度胺口服，目前患者病情平稳，持续缓解，门诊随访中。

3 讨论

AITL前期临床表现不典型，早期诊断困难，并且肿瘤侵袭性强，进展迅速，大多数患者的预后不良，远期疗效不佳。对于AITL的治疗，目前尚无标准的治疗方案。目前常用的CHOP或CHOP样方案对于大多数PTCL治疗疗效欠佳，完全缓解（CR）率及长期存活率并不高，5年生存率仅30%。与常规剂量化疗相比，强化方案未给患者带来更好的生存预后。与联合化疗相比，大剂量化疗（HDCT）联合自体干细胞移植（ASCT）的缓解率更高，且早期达到完全缓解（CR）的患者接受移植后生存率更高、复发率更低。大剂量化疗联合自体干细胞移植（HDT-ASCT）治疗AITL的完全缓解率可达45%-67%，5年总生存率可达44%，但移植后复发率高、继发第二肿瘤等诸多风险等尚无定论；异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）被认为是治愈AITL的有效措施，但移植相关死亡率高和缺乏大样本的随机对照研究。此外有学者报道干扰素、甲氨蝶呤+小剂量激素、环孢素A、维甲酸X受体激动剂如贝沙罗汀等均对其有一定疗效、针对B细胞过度活化，有学者报道采用利妥昔单抗联合CHOP方案用于难治复发的AITL患者再次获得缓解[4-7]。

随着临床研究进展，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂作为一种新型抗肿瘤药物，已在复发或难治性PTCL治疗中取得了显著成果，西达本胺（chidamide）是一种肿瘤表观遗传调控药物，是我国自主研发的苯酰胺类HDAC亚型选择性抑制剂。研究表明，西达本胺对肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌及淋巴瘤细胞有抑制或杀伤活性[8,9]。AITL高表达组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1），西达本胺通过特异性抑制HDACI、IIb的功能，增加胞内组蛋白乙酰化程度和肿瘤抑制基因的表达，从而抑制细胞生长，促进细胞分化和细胞凋亡。它还可调节转录因子的表达[10,11]。已于2009年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为我国首个在美国进入临床研究的自主创新药物，2014年经中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准在国内上市，用于治疗难治复发性PTCL，临床已广泛用于各种T细胞淋巴瘤的治疗并取得了不错的疗效，来自石远凯等的一项多中心研究显示西达本胺无论单药还是联合其它化疗对于难治复发性PTCL均取得了不错的疗效，单药应用时总有效率（ORR）39.06%，疾病控制率（DCR）64.45%，联合化疗时ORR提高到51.18%，DCR达到74.02%[12]。沙利度胺（thalidomide）又称反应停，化学名称为α-肽胺哌啶酮，是一种合成性谷氨酸衍生物，最初作为镇静剂广泛应用于失眠及妊娠反应等的治疗，因导致了著名的“反应停事件”而一度撤出市场。近年来，随着对其研究的加深，其重要的免疫调节、抑制炎症及抗血管新生作用逐渐被揭示，沙力度胺的应用范围也愈来愈广泛，已被用于包括骨髓瘤在内的多种肿瘤，我科曾将其用于治疗难治复发性急性髓系白血病，并取得了很好的疗效。沙利度胺可以通过阻断肿瘤细胞刺激VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）及其他多个促血管生成因子表达的信号途径，进而抑制肿瘤患者体内血管内皮细胞的增殖；同时沙利度胺还可以通过调节细胞迁移和黏附相关因子的表达，进一步阻碍新生血管的生成。促血管介质在AITL中表达上升早已被证实，VEGF在AITL中高表达是导致肿瘤组织中血管明显增生的关键因素[10]。有学者[11,12]发现VEGF-A在AILT的肿瘤细胞和血管内皮细胞高表达，这与血管特别是高内皮血管增生有关，也与AILT节外侵犯和预后不良有关，早在10年前，已有学者将沙利度胺用于难治性AITL并取得了很好的疗效。肿瘤的发生大多是多因素共同作用的结果，单一药物治疗往往效果不佳且易产生耐药，本例患者属于难治性血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤，常规化疗效果不佳且感染等并发症严重，患者最终不能耐受化疗而拒绝，换用西达本胺联合沙利度胺口服治疗后，现获得长期持续缓解，且毒副作用相对较少，耐受性好，该患者治疗有效提示西达本胺联合沙利度胺对于血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者，尤其是不能耐受强化疗的难治复发性患者，或许是一种不错的选择，其临床疗效值得大样本对照研究。