钙化防御的危险因素及诊治进展

沈灿 综述 饶莉 审校

(四川大学华西医院心内科，四川 成都 610041)

1 什么是钙化防御

钙化防御最初是由Selye等[1-2]在1961年提出，并将其解释为“a systemic hypersensitivity reaction analogous to an allergic reaction”(机体对钙质的系统性高敏反应，如同过敏反应)，或者“an adaptive or phylactic reaction”(适应性或保护性反应)。在动物实验中，Selye和他的同事通过使用“calcifiers”如双氢速甾醇、活性维生素D、高磷饮食、甲状旁腺素等使受试动物致敏，然后将其暴露于金属盐(铁盐、铝盐等)、卵清蛋白或创伤等刺激中(实验中称为“challenger”)，在啮齿动物的多种器官中诱导出了钙化防御[3-5]。在此概念提出来几年后，开始有人体钙化防御的病案报道[6-7]。随后，相关报道逐渐增多，学者发现钙化防御在人体中的表现往往是血管中层的钙化，皮肤是其常见病变部位，并且尿毒症透析患者相对高发。所以，根据其临床表现和病理特征，Coates 等[8]又将钙化防御命名为钙性尿毒症性小动脉病(calcific uremic arteriolopathy,CUA)。随着近年非尿毒症性钙化防御的报道逐渐增多，人们仍习惯于将该类疾病称为钙化防御。这是一种非常罕见但致死率十分高的疾病，据报道，钙化防御在尿毒症患者中发病率约为1%，在透析患者中发病率约为4%，其1年内病死率为45%～80%，主要死因为脓毒血症[2，9-10]。

2 临床表现

皮下血管钙化导致的皮肤溃疡是钙化防御的主要临床表现，其经典皮损表现为网状青斑、紫斑，伴有剧烈疼痛，逐渐发展为水泡、溃疡，创面往往较深，呈中心性坏死，周边皮肤紫罗兰色改变。易出现在大腿、腹部、臀部、乳房等脂肪丰富的部位。溃疡一旦形成，往往难以愈合，且容易合并微生物感染，其发生发展与预后有很大关系。溃疡愈合后可见黑痂形成，触摸有皮下硬结[2，9,11]。皮肤溃疡是钙化防御的特征和主要临床表现，但内脏器官钙化近年也有很多报道，包括有骨骼肌、眼、肺、脑、乳腺、肠道等部位[12-15]。

钙化防御经典的病理表现为血管中层钙化，内膜纤维化，伴有微小血栓形成及间质性炎症改变，病变血管往往累及中小动脉[16]，但间质组织钙化也有报道[11]。

3 危险因素及发病机制

钙化防御病因尚不明确。可能的危险因素主要为终末期肾病、透析、原发或继发性甲状旁腺功能亢进，其他包括人种，性别(白种人、女性)，共患病(糖尿病、肥胖、自身免疫性疾病、骨代谢异常、高凝状态、酒精性肝病、恶性肿瘤、低蛋白血症、血清铝升高等)，药物相关(华法林、钙剂、钙依赖的磷结合剂、维生素D类似物、铁剂、糖皮质激素、皮下注射胰岛素或肝素等)和感染，营养不良，体重下降等因素[2-3，12，17-18]。有关钙化防御危险因素的资料多从病例报道、病案系列和综述中得出，无相关队列研究明确上述危险因素与钙化防御的直接因果关系。

钙化防御的发病机制研究甚少。起初人们认为是由于钙磷代谢的异常而导致钙盐异位沉积[19]，但是无法解释不伴有肾病或甲状旁腺功能亢进的患者为什么会出现钙化防御，且部分钙化防御患者钙磷乘积正常。血管栓塞可见于部分患者病理切片中，有对照试验提示钙化防御患者的血清蛋白C或蛋白S较正常人及未发生钙化防御的肾病患者明显降低，由此介导的高凝状态或为钙化防御的病因之一[17,20]；但在系列病例报道中显示长期口服抗凝药物亦是钙化防御的危险因素之一，两者相互矛盾[16，21]。近年来的研究倾向于认为该病为骨外钙化的一种表现，在某些因素刺激下促使血管平滑肌细胞去分化为成骨样细胞，导致血管中膜平滑肌层的钙盐沉积。其中活性氧的大量产生起到关键作用。活性氧是核因子κB的激活剂，后者及其受体激活剂(RANKL)介导炎性因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1、IL-6的大量释放，炎性因子的释放又可促进活性氧的产生，三者形成恶性循环。核因子κB上调内皮素-1等缩血管物质的产生，促进钙质沉着、血管收缩、管腔变窄。TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子可导致内皮损伤，组织因子释放，抑制蛋白C及蛋白S受体表达，引起血管栓塞。炎症刺激同时导致一种维生素K依赖的基质蛋白——MGP及胎球蛋白A的表达下调(此两者为成骨蛋白的抑制剂，可抑制钙质沉积)，在上述各种物质的共同作用下，加速了血管平滑肌细胞的形态功能改变，诱导钙盐沉积。除此之外，骨调素、骨保护蛋白、骨涎蛋白、碱性磷酸酶、高磷血症、一氧化氮等在血管钙化中均起到一定调节作用[15,17,22-23]。该机制可以较好解释钙化防御患者血管狭窄、栓塞及钙化累及部位多为血管中膜的原因，现有关于危险因素的部分报道也对该机制起到一定支持作用，但该机制无法解释钙化防御的个体易感性及间质钙化，对部分危险因素如人种、性别、体重下降亦不能很好解释。近期一项涉及144例CUA患者的基因研究提示编码CD73、维生素D受体及成纤维细胞生长因子23的基因多态性或与钙化防御病因及个体易感性有一定联系[22]，但因样本量等因素限制，可信性仍有待考究。

4 诊断

钙化防御至今还没有明确的诊断标准。存在高危因素、典型临床表现可疑诊，皮肤活检对诊断具有重要价值，实验室检查、影像学检查可进一步排除其他有类似临床表现的疾病。

4.1 皮肤活检

活检病理证实具有上述经典的钙化防御病理改变已成为目前最具诊断意义的指标，但皮肤活检并不适合每一位患者，也不是每一位钙化防御患者都有典型的皮损。钙化防御溃疡本身具有难愈合，易感染、治疗困难等特点，皮肤活检可能存在导致溃疡加重、感染、坏死、出血、新溃疡形成等风险，所以应在考虑利弊的基础上慎重采取，并请有经验的皮肤科医师实行操作。von Kossa和Alizarin red染色对提高钙化检出率有很大帮助[2,21]。

4.2 影像学检查

X射线、CT检查有时可查见皮下、骨骼肌、血管、肺部、脑部等组织的钙化灶，其对发现内脏器官钙化有重要帮助，同时也可鉴别有类似钙化表现的其他疾病。

4.3 实验室检查

对病因或有提示作用，同时也有助于评估病情严重程度，指导治疗、协助评估预后。具体检查项目包括肾功能检查(尿素、肌酐、肾小球滤过率等)、肝功能检查(转氨酶、碱性磷酸酶、白蛋白等)、电解质(血、尿钙、磷水平等)、甲状旁腺素、25羟维生素D、炎性及感染指标(降钙素原、C反应蛋白、血沉、白细胞计数等)、骨代谢指标、凝血指标、风湿免疫因子、肿瘤标志物、球蛋白电泳等。有慢性肾脏疾病、肝脏损伤、甲状旁腺功能亢进、重度感染、高凝风险、自身免疫病或恶性肿瘤等危险因素的患者多有上述某项或某几项指标的异常。

5 治疗

关于钙化防御的治疗目前仍处于不断探索中，针对其症状尚无权威的特效药及用药指南，部分药物甚至为超药品说明书用药(off-label uses)。通过回顾文献，目前认可度较高的治疗方案为多学科、多方面介入性治疗，需要多科医师协助完成包括病因治疗、伤口处理、疼痛管理、药物治疗、营养支持等多方面综合治疗[2，15,17,24]。由于疾病的特殊性，目前尚无相关随机临床对照研究提出可信服的治疗方案，现有的治疗措施多是通过临床经验、病案报道、回顾性队列研究及专家共识所总结得出，具体如下述。

5.1 对因治疗

主要为针对危险因素的治疗。

5.1.1 维持血钙、磷水平及钙磷乘积正常

钙或维生素D摄入过多都是钙化防御的危险因素，应尽可能避免，透析患者可行低钙或无钙透析。部分钙化防御的患者可有血磷升高而血钙正常的表现，此时需低磷饮食，非钙依赖的磷结合剂如司维拉姆在很多文献中均有推荐[24]。合并甲状旁腺功能亢进的患者可行甲状旁腺切除术，药物治疗常用西那卡塞[24]。在合并甲状旁腺功能亢进的患者中，甲状旁腺切除术应用十分广泛，但伤口感染、骨饥饿综合征、失动力性骨病等并发症亦多有报道，甲状旁腺切除术后患者预后是否改善目前尚无有说服力的证据，因此药物治疗相比之下可能更为安全，在考虑手术治疗时应充分评估利弊。另外，有文献提出，在治疗中应避免甲状旁腺素的过度抑制，使之维持在不低于100 ng/mL更为有益[2]。

5.1.2 透析管理

尽管有文献指出应增加透析频率与时长以对抗终末期肾病相关的代谢紊乱，但其有效性以及腹膜透析和血液透析哪种更为合适目前仍尚在争论中[2，17]。

5.1.3 停用可能导致钙化防御的药物

如华法林、维生素D、铁剂、免疫抑制剂等。关于激素目前尚存在争议，不少文献认为糖皮质激素是钙化防御的诱发因素之一，但也有糖皮质激素治疗钙化防御的报道[10]。

5.1.4 其他

如高凝患者可选择小剂量的纤溶酶原激活剂，维生素K相关的钙化防御可予补充维生素K等。

5.2 伤口处理

钙化防御的主要死因为脓毒血症，所以及时处理伤口、避免继发感染十分重要。治疗原则包括去除脓性分泌物、清除坏死组织、防治感染、促进伤口愈合，用手段包括清创术、负压吸引、植皮、抗感染等措施[17]。

5.3 特殊药物治疗

硫代硫酸钠(sodium thiosulfate,STS)治疗钙化防御已成为近年来最常见的治疗措施，但其仍为超药品说明书用药，该药在钙化防御中的应用最先于2004年由Cicone等[18]报道。其用法包括静脉用药和溃疡处用药，腹膜内注射存在争议，因其可能发生化学性腹膜炎。静脉用药常用剂量为STS 25 g溶于100 mL生理盐水，在透析的最后30 min到1 h滴完，频率3～5次/周。对于体重<60 kg的患者可调整STS剂量为12.5 g[2，17，24]。经文献报道，可能的不良反应包括恶心、呕吐、代谢性酸中毒、低血压、容量超负荷等，但目前还没有因STS的不良反应导致死亡的病例报道[15，17]。儿童用药报道甚少，推荐用量多为25 g/1.73 m2静脉用药[25]。关于STS的作用机制目前尚无统一说法。STS是一种还原剂，易溶于水，可与多种金属离子螯合形成化合物，故有人推测STS的药理作用可能为置换血管或组织中沉积的钙离子，形成硫代硫酸钙并经肾排出体外。也有人认为其主要作用机制为直接的抑制血管钙化作用、舒血管和抗氧化作用。由于钙化防御短期致死率极高，关于STS的治疗疗程亦无可循证据，有文献推荐应使用至溃疡愈合后2个月[17]。

二磷酸盐在钙化防御中的应用不如STS广泛，且二磷酸盐因其不良反应大，临床应用争议较多。其治疗钙化防御可能的药理机制为通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收，减少骨钙入血，降低了钙盐结晶形成及沉积入血管的机会。部分研究表明二磷酸盐还可以减少巨噬细胞的活动并抑制促炎性细胞因子(如TNF-α、IL-6、C反应蛋白等)的释放，在下调成骨基因表达及RANKL与骨保护素基因表达中均起重要作用[17,26-27]。此外，二磷酸盐或可直接作用于血管，抑制血管钙化[17]。二磷酸盐多以原型经肾排泄，轻中度肾损伤患者无需调整剂量，但重度肾损伤患者(肌酐清除率<30 mL/min)需慎用。该药不良反应包括恶心、呕吐、电解质紊乱、骨痛、肌肉疼痛、颌骨坏死、诱发或加重失动力性骨病等，且影响儿童骨骼发育应慎用，目前不作为钙化防御的一线推荐用药。

5.4 其他治疗

包括疼痛管理、营养支持、高压氧疗、抗感染、扩血管等。剧烈疼痛是钙化防御溃疡的一大特点，也是前驱表现，多数情况下即使使用强效镇痛剂疼痛依然难以缓解。部分文献报道STS对缓解疼痛有明显疗效[25]。总体来说，钙化防御治疗十分困难且复杂，具体治疗措施应根据患者实际情况慎重考虑。

6 结语

钙化防御这个概念距提出已有50余年历史，现有报道中发生在人体的钙化防御和Hans Selye的动物实验是有一定区别的。在Nigwekar 等[2]及Dauden 等[11]的综述中曾提到实验中钙化表现为软组织钙化，而在人体中多为中小动脉血管钙化；实验动物可以通过脱皮可达到皮肤钙化的自愈，而人体没有该种自愈能力；此外，动物实验中的钙化防御可通过使用糖皮质激素来达到预防目的，而在人类，糖皮质激素反而是其诱发因素之一[28]。这些都和现在所广泛接受的CUA相矛盾。此外，钙化防御的发病机制至今仍是一个谜，在众多病例报道中其临床表现亦是多种多样，甚至不能确定有些是否真的能被称作钙化防御，很多时候，钙化防御似乎成了机体不能解释的转移性钙化的统称。且钙化防御本身概念也不是十分清晰，在50余年发展中，已和最初Selye等[4-5]所提出的概念发生了质的改变。因此，钙化防御未来发展仍面临巨大挑战，这个概念是否能清晰定义？动物实验为什么和人体中的表现有如此大的差异？现有的相关报道是否都能被称作钙化防御？其共同机制究竟是什么？是否有特效药物存在，明显改善钙化防御的生存率？这些问题都有待解决。

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