基质金属蛋白酶和神经系统疾病浅析

张洪鑫

（湖北武汉华中农业大学动物科学技术学院、动物医学院 430074）

细胞外基质（ECM）是位于上皮或内皮细胞下层或结缔组织细胞周围，为组织、器官甚至机体的完整性提供支持、参与相关生理活动的物质，其成分主要是一些多糖和蛋白质，或蛋白多糖。ECM组成的变化常常与疾病的发生发展有紧密联系。

ECM主要受到基质金属蛋白酶（MMP）—一组锌、钙依赖的内肽酶的调节。MMP在各种情况下都对降解细胞外基质有着主导作用。生理状态下，中性粒细胞、胶质细胞、神经元和发育中的小脑星状细胞及血管内皮细胞可产生MMP，在组织发育、伤口愈合和血管生成等过程中发挥作用；而病理状态下，MMP导致ECM降解可致使疾病恶化，例如肿瘤的扩散、脑炎等，且与血脑屏障的破坏有密切关系，有可能引发血管源性脑水肿或继发性脑损伤。

1 基质金属蛋白酶与脑血管病

1.1 缺血性脑损伤

在脑血管内皮细胞、星形细胞和小胶质细胞中已经发现MMP-2和MMP-9。且有实验发现，大鼠局部脑缺血4h后缺血脑组织内MMP-9水平上升，基质降解以及血脑屏障破坏，形成脑水肿。局灶性缺血后，缺血部位MMP-2和MMP-9的时间和分布明显不同：早期MMP-9表达增加与脑缺血损伤有强相关性，而晚期MMP-2表达则主要出现在巨噬细胞，可能参与细胞碎片清除和组织修复。

1.2 脑动脉瘤

研究表明，脑动脉瘤的形成很大程度上取决于血管ECM的重塑。实验发现，在脑动脉瘤患者的动脉瘤壁内MMP-9与MMP-3的水平明显升高，且这种水平的紊乱限于局部而非全身。MMP-3和MMP-9在基质降解过程中起促进作用，可以诱导或加速动脉瘤的形成。局部调节MMP活性的治疗或有利于阻止动脉瘤的增大。

1.3 痴呆

阿尔兹海默病（AD）是常见的痴呆疾病，总体认为Aβ是该病的使动因子，脑内注射Aβ的方法是制作AD动物模型的常用手段。MMP对机体不同组织的发育和修复、肿瘤发生发展，尤其在炎症反应中起重要作用。MMP-9的作用底物是Ⅳ胶原、纤连蛋白、层黏连蛋白等，预测对AD患者脑内堆积的Aβ沉积有降解功能。造模时随着Aβ注射量增加，MMP-9表达也升高，但能否作为诊断标准还不明确。Rosenberg等应用免疫染色法研究了Binswanger病（BD）和多发性脑梗死引起的血管性痴呆（VaD）患者脑组织，发现血管周围的巨噬细胞和星形胶质细胞中出现MMP-2染色，BD患者脑组织可见MMP-3染色。

2 基质金属蛋白酶与神经系统感染性疾病

2.1 病毒性脑炎

研究表明，病毒性脑炎患者的脑血清MMP-2和MMP-9水平均明显高于对照组，表明MMP-2和MMP-9可在神经炎症反应中被诱导产生。同时，患者的CSF中可检测到TIMP-1水平也升高。白细胞入侵到CSF产生MMP-9，其脑损伤作用可以被TIMP-1所抑制。

2.2 细菌性脑膜炎

细菌入侵CNS后使脑组织和血管壁发生炎症反应，细胞因子产生增多，毛细血管内皮损伤，通透性增加，血脑屏障受损，继而导致脑组织损伤和神经元被破坏。Kieseier等在流行性脑膜炎大鼠模型中发现，感染大鼠CSF中白细胞数以及MMP-3、MMP-9均有升高。

2.3 其他炎性疾病

HIV痴呆（HIVD）是人免疫缺陷病毒（HIV）感染后引起相关认知运动障碍综合征。HIV入侵脑部，是MMP-9等通过降解ECM，破坏血脑屏障，患者 CSF中 MMP-2、MMP-7、MMP-9水平升高，其中以MMP-9最为突出。

结语

细胞外基质种类功能众多，能够起调控作用的基质金属蛋白酶种类也多样。基质金属蛋白酶对于细胞外基质的作用就使得其对于神经系统的生长发育及功能有着重要的作用。虽然目前我们对于细胞外基质与基质金属蛋白酶的研究和了解有限，但深入探究它们之间的关系，有利于对神经系统建立新的更深刻的认识，提高神经系统疾病诊治水平。