载脂蛋白E基因多态性与血脂及动脉粥样硬化相关性研究进展*

石佳鹭 综述，张 莉，2△ 审校（.贵州医科大学，贵州贵阳550004；2.贵州医科大学附属医院综合病房，贵州贵阳550004）

目前，心脑血管疾病患病率呈逐年上升趋势，其高致死率、高致残率严重危害着人们的健康。血脂异常已成为心脑血管疾病发生、发展的重要独立危险因素，血脂异常与饮食、不良的生活习惯、个体的遗传等因素密切相关，血脂异常是一种多基因性疾病，受环境和遗传共同作用影响。载脂蛋白E（ApoE）在人体中主要参与机体血脂代谢、调节机体血脂水平的一种重要载脂蛋白之一，它的基因具有多态性，其基因的多态性与体内血脂水平密切相关[1]。动脉粥样硬化是一种主要累及体循环系统的大、中动脉（以冠状动脉及脑动脉最常受累），表现为受累动脉血管内膜粥样斑块形成及管壁硬化特征的疾病，其主要特征是动脉血管失去弹性、血管管壁增厚变硬及血管管腔缩小。随着病情的发展，在一些诱因的作用下可以导致斑块出现不稳定，引起斑块出血、破裂导致血栓形成，以及严重的心脑血管事件。动脉粥样硬化的患病率已出现逐年增加趋势，是心脑血管不良事件发生、发展的主要原因。目前，公认的动脉粥样硬化的始动因素是动脉血管内皮细胞受损和血脂代谢紊乱[2]。近年来，国内外很多研究发现，ApoE的基因多态性影响体内脂质的代谢与转化，因此认为ApoE基因多态性与血脂异常、动脉粥样硬化之间存在着密切相关性[3]。现就对ApoE基因多态性与血脂及动脉粥样硬化的相关性研究进展作一综述。

1 ApoE的生物特性

ApoE是人体内的一种重要的载脂蛋白，最早是1973年由SHORE等于健康人体内的极低密度脂蛋白（VLDL）中发现，是一种富含氨基酸的碱性蛋白。ApoE含有299个氨基酸，是由单一结构基因所编码的一种磷脂糖蛋白，其相对分子质量约为34×103。合成ApoE的主要场所位于肝脏，此外在大脑、脾、肺和肾等地方也发现有ApoE的合成和分泌。ApoE是一种能够结合和转运脂质的特殊蛋白。ApoE是体内低密度脂蛋白（LDL）受体及肝细胞乳糜微粒（CM）残粒受体的配体，参与调节CM及VLDL残粒分解代谢[4]。ApoE另一个作用是参与体内总胆固醇（TC）的逆向转运。因此，ApoE与血脂代谢尤其是TC水平有着密切关联[5]。ApoE在体内位于各种脂蛋白的表面，含有C端和N端两个片段，中央由单链氨基酸片段连接而成，N端由4个α-螺旋结构相互延伸折叠形成束状结构组成，包含LDL家族受体结合区域，C端主要由脂质结合区域构成，主要功能是发挥结合脂质的作用，能够作为受体及受体相关蛋白的配体参与调节细胞对脂蛋白的摄取，进而调节脂质的代谢平衡[4，6]。ApoE在人群中存在不同的3种异构体，包括ApoE2、ApoE3和ApoE4，位于体内各脂蛋白的表面，其多态性与个体的血脂水平具有相关性。

ApoE通过与LDL受体、LDL受体相关蛋白及VLDL受体相互作用而发挥其相关功能，是血脂代谢及心脑血管疾病的重要因素之一[7]。

2 ApoE基因

1975年UTERMANN等利用等电聚焦的方法初次观察发现ApoE基因位点具有多态性。人类ApoE基因位于人体第19号染色体长臂13区2带（19q13.2）上，由3 597个核苷酸分子构成，基因长约3.7 kb，是一种常染色体显性遗传，包含4个外显子和3个内含子[8]。ApoE基因具有变异性，目前，ApoE基因至少已发现有30种以上基因突变，人群中主要有外显子4和内含子1内增强元件两种多态性[9]。研究最热门的是ApoE外显子4上apoE-ε基因的错义突变，形成了3个不同等位基因亚型，分别是 ε2、ε3、ε4，构成了 6 种遗传表型：即 ε2/2、ε2/3、ε3/3、ε2/4、ε3/4、ε4/4[10]。ApoE 基因包含 3种纯合子（ε2/2、ε3/3、ε4/4）及 3 种杂合子（ε2/3、ε2/4、ε 3/4）。ApoE的表型和基因频率分布在种族和地域上存在差异性，中国人 ApoE 基因频率为 ε3＞ε4＞ε2。ApoE存在3种不同异构体主要是由于ApoE基因的第112位编码的半胱氨酸和第158位编码的精氨酸位置互换所致。ApoE2于112位及158位上均为半胱氨酸；ApoE3于112位为半胱氨酸，于158位为精氨酸；ApoE4 于 112 位及 158 位上均为精氨酸[4，11]。基因 ε2/2、ε2/3 编码表达 ApoE2，基因 ε2/4、ε3/3 编码表达ApoE3，基因 ε3/4、ε4/4 编码表达 ApoE4。

3 ApoE基因多态性与血脂相关性研究

目前研究表明，ApoE基因多态性的存在，导致不同基因型的ApoE与相应受体结合的活性存在差异性，最终主要影响血清TC及LDL水平在体内的代谢速率，使血脂水平存在个体化差异，是个体间血脂水平存在差异的遗传学基础[12]。张强[13]对347例体检人群进行ApoE基因分型检测，比较不同ApoE基因型人群的血脂水平，结果发现，E3等位基因分布频率最高。含有等位基因E2的人群三酰甘油（TG）水平较高，含有等位基因E4的人群TC水平较高。刘国栋等[14]对69名长寿老人（年龄大于或等于90岁）的研究显示，69名长寿老人ApoE基因以E3型分布最为广泛，其次为E4、E2型，还发现E4型携带者TC、TG、低密度脂蛋白-胆固醇（LDLC）水平最高，E2型携带者最低；E2型携带者HDL-C水平最高，E4型携带者最低。傅倩晰等[15]对356名中国男性人群进行ApoE基因分析，研究发现ApoE等位基因中E3频数最高，其次为E2、E4；TC水平在ApoE4基因携带者中最高，其TC水平明显高于ApoE2和ApoE3基因携带者。

目前研究认为，ApoE4基因即ε3/4、ε4/4携带者体内TC及LDL水平较高，而ApoE2基因即ε2/2、ε2/3携带者体内TC及LDL水平较低，体内高密度脂蛋白（HDL）水平较高。其作用机制可能是因为ApoE2的VLDL及其残基在血浆中清除的速度较慢，诱导肝脏LDL受体上调，最终使血浆中LDL水平下降，从而使血清中胆固醇水平降低；相反，含ApoE4的VLDL从血浆中清除较快，诱导LDL受体的下调，从而使血清中胆固醇水平升高[16]。

4 ApoE基因多态性与动脉粥样硬化相关性研究

血脂异常是动脉粥样硬化重要的独立危险因素。ApoE基因存在多态性，使不同个体体内血脂存在差异性。同时研究发现，个体的血脂水平及动脉粥样硬化的发生及发展均会受ApoE基因多态性的影响。

4.1 ApoE基因多态性与脑动脉粥样硬化

脑血管疾病的相关危险因素包括高血压、高血糖、高血脂、吸烟等，导致脑血管疾病发生的一个重要原因是动脉粥样硬化。脑血管疾病包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，是目前严重威胁人们身体健康的常见病之一。谢爱玲等[17]荟萃分析发现，携带ApoE4基因型的个体动脉粥样硬化性脑梗死发生风险明显增加，研究中未发现携带ε2/2、ε2/3基因型的个体其动脉粥样硬化性脑梗死的发生风险会降低。ε3/4、ε4/4基因型携带个体是发生动脉粥样硬化性脑梗死的高危人群。兰翠霞等[18]研究发现，ApoE基因可以影响机体的血脂代谢，从而影响颅内动脉粥样硬化狭窄发生和发展。ε2组可升高HDL-C水平，ε4组中体内TC、LDL-C水平较高，ε4组中动脉硬化狭窄程度高于ε2、ε3组，ε4基因可能是颅内动脉粥样硬化性脑梗死的危险遗传基因，相反，ε2基因则可能是颅内动脉粥样硬化性脑梗死保护基因。张彦红等[19]研究发现，男性携带ε4基因可能是男性患大动脉粥样硬化性脑梗死的危险因素。研究未发现女性动脉粥样硬化性脑梗死与ApoE基因多态性具有相关。ε4基因可能是老年男性患者发生大动脉粥样硬化性脑梗死的危险因素，ε2、ε3基因可能是老年男性发生大动脉粥样硬化性脑梗死的保护因素。而日本NAKATA等研究认为，ApoE等位基因可能与脑梗死无明显相关性。目前国内外的研究对ApoE基因与脑梗死的关系仍存在争议。

4.2 ApoE基因多态性与冠状动脉粥样硬化

动脉粥样硬化累积冠状动脉，可导致冠状动脉管腔狭窄，在一些诱因作用下甚至出现斑块不稳定进而导致冠状动脉动脉闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死，造成严重后果。血脂异常是导致冠状动脉粥样硬化的重要危险因素之一，相关研究表明，ApoE基因多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生、发展及严重程度相关。梁爱芬等[20]检测1 414例慢性心血管疾病患者和374例健康者ApoE基因多态性及血脂水平，发现慢性心血管疾病的发病与携带E2、E4等位基因者密切相关。E3/4基因型的脑梗死、脑出血、高血压、冠心病、2型糖尿病、脂肪肝患者所占比例均高于E2/3基因型，其中E2等位基因对慢性心血管疾病有防护作用，而E4等位基因则是危险因子。E2、E4等位基因携带者通过调节血浆胆固醇及脂蛋白水平来影响慢性心血管疾病的发生与发展。ApoE基因多态性可能是慢性心血管疾病发生和发展的危险因素之一。蒋晓钦[21]研究发现，ApoE等位基因ε4可能是早发冠心病的潜在危险因素。遗传因素是诱发年轻患者早发冠心病的重要因素，环境因素是诱发老年患者冠心病的重要因素，而ApoE基因型中的纯合子ε4/4则是诱发早发冠心病的最关键因素。吴祖荣等[22]荟萃分析发现，汉族人群 ε3/3 、ε3/4 、ε4等位基因与2型糖尿病合并冠心病的发生可能有关。携带ε3/4基因型人群2型糖尿病合并冠心病发病风险增高，ε4等位基因发病风险也增高，相反，ε3/3基因型人群的发病风险则降低。YOUSUF等[23]研究发现，ApoE基因多态性在某些人群中可能在冠状动脉疾病的发病中起作用，但在亚洲的研究显示出矛盾的结果。ApoE3在有可能发展为冠心病高危人群中普遍存在，其与疾病的关联似乎非常薄弱。另一方面，ApoE2和ApoE4可以作为冠心病的有效预测因子，但其在南亚的人口频率低表明ApoE可能在南亚对冠心病的发病机制有很少或根本没有作用。

4.3 ApoE基因多态性与颈动脉粥样硬化 目前关于ApoE基因多态性与颈动脉粥样硬化相关性研究相对较少。张东平等[24]研究显示，颈动脉粥样硬化斑块容易损伤与ApoE基因多态性相关，颈部动脉粥样斑块易出现损伤的概率表现为携带等位基因ε4者更高，体内炎性活动表现为ε4携带者比非ε4携带者更强，认为ApoE基因多态性可以通过影响血脂代谢进而介导颈部动脉粥样硬化的发生；研究还发现ApoE基因多态性还可影响机体慢性炎症水平进而进一步加重动脉粥样硬化。季宏等[25]研究显示，ApoE基因多态性是血清胆固醇及LDL-C水平的重要遗传因素之一，并且与体内炎症状态相关，在一定程度上对颈动脉粥样硬化病变的进程有影响。于笑峰等[26]研究认为，颈动脉粥样硬化管腔狭窄形成与ApoE基因多态性相关，ε4基因认为是导致颈动脉粥样硬化性狭窄的一个危险因子。

5 小 结

ApoE基因多态性与血脂及动脉粥样硬化的相关性已相对肯定，血脂异常及动脉粥样硬化是心脑血管疾病的重要危险因素，ApoE可以通过影响体内血脂水平，并与动脉粥样硬化的发生发、展密切相关。对于ApoE各种基因型对血脂及动脉粥样硬化的影响及作用机制还有待于更进一步研究。

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