慢性重度心力衰竭伴窄QRS波患者去肾交感神经术1年疗效

杨 伟， 刘宗军， 郜俊清， 金惠根， 徐佑龙， 徐三彬， 刘伟伟

慢性重度心力衰竭（心衰）患者单纯药物治疗5年生存率为40%～50%［1］，为此常需非药物干预，如埋藏式心脏复律除颤器（ICD）和心脏再同步治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）等。 以往随机对照试验研究结果表明CRT仅对QRS波增宽的重度心衰患者心功能具有益作用［2］。临床上约80%慢性心衰患者伴窄QRS波（＜0.12 s），ICD仅对此类人群恶性心律失常有被动电击治疗作用，降低猝死率［3］，但对心功能无改善。对此类患者除了常规抗心衰药物治疗，目前尚无有效改善心功能的方法。近年研究显示，去肾交感神经术（renal denervation，RDN）可减轻肾脏交感神经传入及传出神经的过度激活，使心衰患者6 min步行试验（6MWT）步行距离增加［4］，但对左心室结构和功能的作用尚有争论。本研究在植入ICD基础上对部分重度心衰患者进行RDN治疗，观察该疗法对慢性重度心衰伴窄QRS波患者远期左心功能和ICD放电（重度心衰所致恶性心律失常）的作用。

1 材料与方法

1.1 研究对象

20例重度慢性心衰患者，美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，心电图QRS波＜0.12 s，超声心动图示左心室射血分数（LVEF）＜40%；接受充分抗心衰药物治疗1个月以上；植入ICD。排除标准：肾动脉狭窄；肾小球滤过率＜30 mL·min-1·1.73 m-2；1 型糖尿病；严重瓣膜疾病；怀孕或计划怀孕；心肌梗死及脑血管意外急性期；收缩压＜100 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。

将入选患者按信封法随机分为两组：甲组（10例）植入ICD后行常规药物治疗＋RDN术（ICD植入1周后），乙组（10例）植入ICD后仅予常规药物治疗。甲组男9例，女1例，平均年龄（67.5±13.4）岁；乙组男 6例，女 4例，平均年龄（64.3±11.1）岁。 心衰病因：甲组陈旧性心肌梗死5例，高血压3例，扩张型心肌病2例；乙组陈旧性心肌梗死4例，高血压3例，扩张型心肌病3例。各例患者出院后每月于专科门诊随访，记录心衰药物治疗情况。每3个月作血生化常规和脑钠肽（BNP）水平检测、超声心动图检查、6MWT检查，24 h动态心电图及血压监测评估心律失常和血压变化。本研究经上海中医药大学附属普陀医院伦理委员会批准，各例患者均签署知情同意书，并经中国临床试验平台注册（ChiCTRONN-17012699）。

1.2 RDN术

术前患者嚼服肠溶阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg，术中静脉注射普通肝素6 000～8 000 U。自股动脉7 F血管鞘内插入LIMA导管行左右肾动脉造影；参照REACH-Pilot研究中消融手术方法［4］，将6 F微孔灌注射频消融导管置入左右肾动脉，以温控模式（8～10 W，50℃）进行螺旋式消融，每个点有效消融时间为60 s，左右肾动脉各消融6～8个点（相邻消融点间隔0.5 cm）。术后复查肾动脉造影。

1.3 ICD事件监测及终点指标观察

ICD事件监测：甲组患者分别于ICD植入后（RDN术前）、RDN术后1年进行，乙组患者分别于ICD植入后及术后1年进行。ICD事件包括室性心动过速时ICD超速抑制治疗——抗心动过速起搏（ATP）治疗，心室颤动时ICD体内电除颤治疗。监测中发现1次ICD事件，即代表1次ICD放电。观察主要终点指标：死亡，ICD放电次数；次要终点指标：BNP水平、LVEF、6MWT步行距离。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。所有计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组术前、术后及组间比较均用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床和超声心动图资料比较

甲组、乙组平均随访期相似，分别为（1.86±0.96）年、（1.87±0.93）年。随访期生化检测、血流动力学和心功能变化比较见表1。随访期甲组患者较乙组患者NYHA心功能分级显著降低（P＜0.001）；甲组无低血压/晕厥和死亡发生，乙组2例死于心衰反复发作，两组死亡率差异无统计学意义（P＝0.15）；与乙组比较，甲组患者6MWT步行距离增大、血清BNP降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；尽管两组平均心率无明显差异，但甲组24 h平均收缩压显著高于乙组。

与术前测值相比，甲组随访期左心房内径、左心室舒张末期内径、室间隔厚度无明显变化（P＞0.05），但左心室收缩末期内径减小，LVEF升高（P＜0.05）；乙组上述超声心动图测值均无明显变化（P＞0.05）。两组患者均接受指南推荐的心衰药物治疗（包括螺内酯、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻断剂、β受体阻滞剂），并达到耐受剂量。甲组2例和乙组8例在随访期加用髓襻利尿剂。

2.2 ICD放电情况

随访末期记录到甲组2例、乙组5例ICD放电（P＝0.19），甲组总ICD放电次数显著低于乙组（2次比40次，P＜0.01）。甲组RDN术后总放电次数较术前显著减少（2次比31次，P＜0.01），其中RDN术前放电27次（24次ATP，3次电除颤）1例，2次（ATP）1例，术后均无放电；1例RDN术前放电2次（电除颤），随访期放电 1 次（ATP）；1 例 RDN 术前无放电，随访期放电1次（ATP）。乙组随访期记录到5例ICD放电（共40次），其中3例多次发生电风暴，1例1次ATP，1例1次电除颤。

3 讨论

交感神经和肾素-血管紧张素系统（RAS）过度激活是慢性心衰主要发病机制之一［5］。近年经快速起搏建立猪心衰模型研究发现，RDN术通过抑制RAS、抗左心室重构改善心功能［6］。去甲肾上腺素诱导鼠心肌病模型研究也显示，RDN术通过抑制交感神经过度激活改变β肾上腺素受体表达，从而抑制心肌纤维化、改善心功能［7-9］。Chen 等［10］最近报道采用0.9%氯化钠溶液冲洗导管对心衰患者行RDN术，初步随机对照研究结果令人鼓舞：术后6个月RDN术结合优化心衰药物组与单纯优化心衰药物组相比，患者NYHA心功能分级降低、左心室收缩末期直径缩小、LVEF明显增高，氨基末端BNP前体（NT-proBNP）降低，同时不引起肾小球滤过率下降和肾动脉狭窄。本研究中采用6 F微孔灌注消融导管，与血管接触面更大，热量更易穿透血管壁达外膜神经丛，增加消融效率，减少肾动脉损伤。

本组重度慢性心衰伴窄QRS波患者RDN术后1年左心室收缩功能改善（BNP下降，左心室收缩末期内径减小，LVEF增高）、运动耐量提高，表明以往观察到的RDN术治疗急性期疗效［11］可得到长期维持；RDN术后随访期24 h平均收缩压轻度降低，且未发生低血压事件和肾功能明显恶化，提示该疗法对重度心衰患者是安全的；虽然随访结果未见两组死亡率差异有统计学意义，但乙组2例因反复心衰发作死亡，与甲组相比有死亡率增加趋势，隐示RDN术通过去交感神经作用对重度心衰死亡率下降趋势有影响。

显然，各种心脏病因引起的重度LVEF水平低下，使心电不稳定，导致恶性心律失常风险较正常心脏明显增加。目前认为，恶性室性心律失常或电风暴发生机制与交感神经过度激活有关［12-13］。因此，RDN术可阻断交感神经活性及神经激素过度激活，有望对慢性重度心衰伴恶性心律失常患者起到独特治疗作用。国内周耕等［5］学者已在近年加以阐述。Jackson等［14］在猪心肌梗死模型研究中发现，RDN术能减少梗死后室性心律失常。Ukena等［15］、Hoffmann等［16］先后报道RDN术治疗控制慢性心衰和急性心肌梗死引起的室性快速心律失常电风暴。之后，Ukena等［17］在国际多中心注册研究中进一步证实RDN术对减少快速室性心律失常（室性心动过速或心室颤动）发作的有效性。本研究对象均植入ICD，旨在预防心源性猝死。有趣的是，甲组RDN术治疗后总ICD放电次数较乙组显著减少。这些均提示，植入ICD（检测和治疗恶性心律失常）和实施RDN术（改善心功能）有望成为慢性重度心衰伴窄QRS波患者非药物治疗手段的较好组合。

本研究样本量较小，研究结果可能出现偏倚；观察时间较短，尚需更长时间、更大样本观察，进一步证实本研究发现。

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