草药引起的肝损伤：一个越来越被关注的老问题

范　晔　综述，于乐成审校（南京中医药大学附属八一医院全军肝病中心，江苏南京210002）

草药在临床和生活中的应用历史悠久，因其具有或被认为具有特定功效。长期以来公众甚至不少医护人员认为草药来自自然植物，没有或很少具有肝毒性，因此对草药的肝毒性多缺乏警惕。2014年以来，随着国际国内多部有关药物性肝损伤（DILI）[1-3]和草药相关肝损伤（HILI）[4]的指南或共识陆续发布，HILI才逐渐引起重视。各类调查研究显示，HILI是临床上颇为常见的一类肝病，虽然各地报道的结果不一，但总体上呈逐渐增多趋势，严重者可导致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[5]。近年来，围绕草药肝毒性问题的争论非常激烈，焦点是HILI的发病率究竟有没有被人为推高？导致我国HILI发病率增加的原因是什么？究竟哪些草药容易引起HILI？如何预防和治疗HILI？对我国传统中医药会产生什么样的影响？本文特就相关问题做一讨论。

1　草药在临床和生活中的存在形式

在临床和日常生活中，草药或草药成分可以多种形式存在，包括各种类型的传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）及膳食补充剂（DS）等[1-2]。欧美国家常将这类产品通称为草药和膳食补充剂（HDS）。文献中有时也称之为补充和替代治疗（CAMs）。

在发生疑似HILI时，TCM、NM的应用情况相对易于在问询中得知，而HP、DS的应用常常则具有很大的隐蔽性，难以被问询出来，导致迟迟不能确定诊断。

2　常见引起肝损伤的中草药

在2015版《中国药典》中，明确记载了83种有毒中药，其中包括70味草药。引起肝损伤的常见中草药可以分为两类：一类是单一植物类产品或单味中草药，另一类是复合组分及相关制剂，是当前HILI的主要病因。美国药物性肝损伤网络（DILIN）数据库资料显示，黑升麻、缬草、何首乌、石蚕、猫爪草、绿茶提取物及某些健美和减肥产品等可引起肝损伤。我国近5年来相关文献报道，引起肝损伤的可疑单味中草药主要有何首乌、苍耳子、黄药子、雷公藤、土三七和千里光；可疑复方制剂21种，包括养血生发胶囊、驱白巴布期片、仙灵骨葆胶囊、灵芝益寿胶囊、回春如意胶囊、七宝美髯丸、白癜风胶囊、补肾生发汤、泽漆冲剂、骨康胶囊、壮骨胶囊、灵芝胶囊、舒胸胶囊、痔血胶囊、乳癖散、消银片、增生平、癃闭舒、维骨力、斑秃丸、加味逍遥散和部分含有多种中草药成分的汤剂。这些复方制剂主要用于治疗皮肤病、骨关节病、乳腺疾病、美容美发或保健等[6]。此外，含有马兜铃酸的植物及相关配方与肝细胞癌之间的可能相关性也引起高度关注[7]。有关HILI的更多信息和临床实例可参见LiverTox网站（http：//www.LiverTox.nih.gov）和HepTox网站（http：//www.hepatox.org）。

3　HILI的发病率、构成比及相关争议

由于缺乏基于社会人口统计学的流行病学数据，HILI在我国人群中的发病率并不明确。我国一项对1994—2011年有关DILI文献的系统和荟萃分析显示，HILI约占DILI病因构成的18.6%[8]。中华医学会肝病学分会药物性肝损伤学组对全国300余家医院2012—2014年住院患者的大型回顾性流行病学调查显示，TCM-NM-HP-DS约占DILI病因构成比的33%（资料待发表）。南京中医药大学附属八一医院曾统计2012年7月至2013年7月140例因DILI住院患者的临床资料，显示其中HILI约占62%[9]。2013年冰岛一项基于全国人口的HILI发病率调查报告显示，DILI的发病率约为19/100 000，其中HILI占DILI构成比的16%，由此估计冰岛的HILI发病率约为3/100 000[10]。2014年由美国特拉华州专科医生实施的一项前瞻性研究结果显示，该州DILI发病率约为2.7/100 000，HDS占病因构成比的43%，由此估计该州的HILI发病率约为1/100 000[11]。美国DILIN前瞻性研究中，HDILI占DILI的16%，从2004—2005年的7%升高至2013—2014年的20%[12]。2017年一项前瞻性研究结果显示，韩国住院患者HILI发病率约为6/1 000[13]。

关于HILI在人群中的发病率和在DILI中所占的构成比呈增长趋势的原因，概括起来有：（1）公众多认为草药来自自然植物，没有或很少具有肝毒性，加之社会上各种缺乏根据的草药养生广告蔓延，导致草药或含有草药的所谓HP使用随意；（2）传统复方制剂中某种或某些草药的属地改变；（3）环境污染，导致草药质量发生改变；（4）草药炮制过程可能不当；（5）未受过系统中医药理论教育和临床实践的医护人员，特别是大量的“民间中医”开具草药处方失当，剂量可能过大，疗程可能过长，配伍可能有误；（6）医学界特别是肝病学界对HILI的警惕性增高，报告的病例越来越多。

此外，有学者指出，文献报道的HILI占DILI的构成比，主要是指TCM-NM-HP-DS或HDS或CAMs作为一个整体所占DILI的构成比，而TCM及各单味草药相关的HILI所占DILI的构成比实际上是低于通常文献所报道的构成比[4]。另一方面，文献在统计化学药物或生物制品的肝毒性时多针对单种药物或某类药物，因此在解读HILI所占DILI构成比较高的数据时，应注意这种具体所指的差别。但即便如此，草药特别是常用草药相关的HILI仍应引起临床和公众的足够重视，以免给健康带来严重伤害。

4　常见中草药肝毒性机制

4.1生物碱的肝毒性生物碱是存在于自然界（主要是植物）中的一类含氮碱性有机化合物，是多数中草药的重要有效成分之一。其具有复杂的环状结构和广泛的生理药理活性，有些生物碱可对生物机体产生毒性作用[14]。土三七和千里光等植物含有丰富的吡咯双烷类生物碱，可在体内特别是肝内形成吡咯-蛋白加合物，通过尚未明了的机制导致肝窦、肝小静脉等小血管内皮损伤，造成肝窦阻塞综合征（HSOS）或称肝小静脉闭塞症（HVOD），临床常表现为肝肿大、腹水和黄疸等，预后较差甚至危及生命。

4.2苷类化合物的肝毒性苷类化合物是由糖或糖衍生物的端基碳原子与另一类非糖物质（称为苷元或配基）连接形成的化合物。这些非糖物质通常包括酚类、蒽醌类、黄酮类等化合物，可以通过不同的方式产生肝毒性。蒽醌类化合物是何首乌的主要毒性成分之一，其作用机制可能与药物本身及代谢产物的直接肝毒性和免疫性损伤等有关。茶多酚是绿茶提取物的主要成分之一，其活性成分主要是儿茶素，包括黄烷醇、黄酮醇和酚酸，具有抗氧化、抗炎、预防癌症、调节糖脂代谢等多种效用。然而，有研究人员发现高剂量儿茶素具有肝毒性，其具体机制尚不明了，可能是由于氧化作用影响线粒体膜，降低抗氧化酶活性及肝脏中热休克蛋白的表达[14-15]。

4.3马兜铃酸类化合物的肝毒性有研究指出，在包括中国台湾和大陆在内的亚洲地区，马兜铃酸类化合物的应用与肝癌密切相关[7]。马兜铃酸类化合物主要存在于马兜铃属和细辛属植物中，最常见的有马兜铃、关木通、广防己、青木香、天仙藤和细辛等，部分中药制剂如复方蛇胆川贝散、止咳化痰丸、九味羌活汤、复方风湿药酒等也含有马兜铃酸类化合物。据目前研究发现，马兜铃酸经体内代谢可形成马兜铃酸内酰胺氮离子，能与DNA碱基的环外氨基形成共价加合物，其中以脱氧腺苷加合物（dA-AAI）和脱氧鸟苷加合物（dG-AAI）最丰富，进而导致AT-TA突变，通过干扰、阻断转录和DNA复制，导致细胞凋亡甚至癌变[16]。2012年世界卫生组织国际癌症研究机构已将马兜铃酸列入Ⅰ类致癌物质。我国香港地区已禁用含有马兜铃酸的中药方剂。

4.4复合组分及制剂的肝毒性多数患者服用的草药方剂并非是单味中草药，而是以几种甚至几十种草药混合而成的汤剂和复方制剂，这类情况下很难判断与肝损伤相关的具体草药成分。部分偏方、经验方、HP、中成药及专利配方等无法获得具体组成成分，并且还可能混有伪品、污染物、毒性元素、未知的草本植物甚至违法添加某些现代西药成分。由于这些复合组分及制剂中的具体成分和剂量不明，化学成分和毒理机制不清楚，存在混伪品，有毒物质污染，加工炮制不规范及配伍不当等因素，均给确认中草药与肝损伤的因果关系带来困扰。

5　HILI的肝损伤模式

HILI的肝损伤模式具有多样性。与其他DILI相似的是，HILI在临床和病理上几乎可模拟任何病因和病理类型的急性和慢性肝损伤。目前，临床上对于可疑HILI[谷丙转氨酶（ALT）＞5 ULN 和（或）碱性磷酸酶（ALP）＞2 ULN][17]，可计算 R 值=[ALT（ULN）/ALP（ULN）]或新 R值=[ALT（ULN）和 AST（ULN）之较高者]/[ALP（ULN）][18]，据此在临床上将常见的HILI分为3种模式：肝细胞损伤型（R≥5）、胆汁淤积型（R≤2）和混合型（2＜R＜5），其中多数HILI患者以肝细胞损伤型模式为主。

此外，还存在其他几种肝损伤模式：（1）肝血管损伤型，例如土三七引起的HSOS/HVOD；（2）胆管消失综合征（VBDS），例如，美国一项前瞻性研究中的363例DILI患者通过肝活检发现有26例罹患VBDS，其中3例患者因服用HDS而发病[19]；（3）HILI相关肝脏良性或恶性肿瘤，例如我国台湾学者在美国《科学—转化医学》杂志发表的《马兜铃酸及其衍生物与台湾和亚洲其他地区肝癌相关》的研究报道引发了科学界有关马兜铃酸肝毒性和致癌性的热议[7]；（4）HILI相关其他肝脏疾病，包括中草药诱导的自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化和肝衰竭等。

还需要注意的是，某些中草药与其他肝病之间的关系复杂，既可以治疗原有基础肝病，但亦可能引起相关的肝损伤模式[20]。

6　HILI的管理和展望

草药引起肝损伤的问题近年来引起了高度关注，其发生不仅与草药（包括单味草药和复方制剂）所含的化学成分和临床使用方法（剂量、疗程、配伍）有关，也与宿主因素和环境因素相关。

随着对HILI相关认识的深入，临床医生、药物研发和生产企业、药监部门及公众可以据此采取适当的风险控制措施防范草药中毒。例如，我国对防范马兜铃酸药物风险采取了包括禁止使用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香；调整细辛药用部位，由全草改为根和根茎；按处方药管理含马兜铃属药材的口服中成药品种；制定《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》等一系列控制措施。

虽然各地区报道有关HILI在DILI构成比中呈现上升趋势，但并非否认中医药在临床上的疗效，而是引导临床医生和公众关注草药的安全性问题，辩证认识、合理对待中草药的毒性，避免违背中医药理论和实践规范，超适应证、超剂量、超疗程随意应用各种偏方、经验方、专利配方和HP等。

未来HILI的深入研究需要多学科专家、临床医生、管理机构、生产企业乃至公众开展密切合作研究，以便改进管控政策，促使有害产品退出市场，确保公众健康[15]。首先，公众应形成对草药有效性和安全性的正确认识，不可偏信广告、传言和游医；如果在服用草药期间发生肝损伤，应及时向医生报告配合进行相关研究。其次，临床医生应加强中医药理论学习，坚持在实践中体验、领会和验证草药培育、炮制及配伍过程与疗效和草药肝毒性的关系，为草药的安全性提供第一手宝贵资料。再者，现行草药生产和使用的相关法律法规应适当修订，明确规定草药产品说明书应提供详细的组方及其含量，从而有利于临床医生和公众对草药制剂的安全性进行判断，以便在发生肝损伤后能够准确地对引起肝损伤的草药进行溯源分析。最后，亟须开展HILI相关的前瞻性研究，并运用先进技术鉴定草药的化学成分和进行毒理学分析，通过各种“组学”方法探讨HILI的发病机制和寻找特异性生物标志物，从而为HILI的预防和诊治提供具体而准确的依据和靶向指标。