α2肾上腺素受体对术后痛觉敏化的调控

刘晴晴，刘永哲 综述 高明龙 审校

随着医疗技术的发展和进步，患者对治疗效果、治疗过程舒适度的期望值也日益增高，无痛、舒适地度过围术期是每个患者的良好愿望。然而，术后伤口疼痛是每个患者必须面对的问题。研究表明，目前术后中度至重度疼痛的发生率仍高达40%，术后疼痛不仅影响患者休息、影响创面的愈合，甚至可诱发心脑血管意外事件的发生[1]。全身麻醉苏醒期的躁动53.49%也是源于疼痛[2]，术中不合理用药、治疗不及时等因素可加重患者术后疼痛，出现痛觉敏化，尤其是术后长期、大剂量使用阿片类镇痛药物可引起痛觉过敏[3-5](opioid-in-duced hyperalgesia, OIH) ，同时，持续的急性术后疼痛可能会导致慢性(神经性)疼痛。众多研究表明，α2同肾上腺素受体(alpha-2 adreno-receptor,αrece)参与了术后痛觉敏化的调控[6，7]。为此，笔者将从α2的分布与功能、α2-AR与痛觉过敏以及参与痛觉过敏调控的可能机制来进行阐述。

1 α2-AR分布与功能

作为G蛋白偶联受体超家族之一，肾上腺素受体分为α受体和β受体，作为其中一个亚型的α2肾上腺素受体(α2-AR)，其内源性配体是肾上腺素(adrenalin NA)和去甲肾上腺素(noradrenalin NE)，而外源性配体激动剂有可乐定、右美托咪定(dexmedetomidine DEX)等，抑制药有育亨宾、阿替咪唑等，外源性配体是通过上调或者下调受体的表达从而影响内源性配体的释放来发挥其效应。在α2-AR中的三个亚型(α2a-AR、α2b-AR、α2c-AR)中，α2a-AR主要分布在中枢的去甲肾上腺素能神经的突触前膜上，参与镇静、催眠和镇痛等，而其镇静作用的受体上主要集中在蓝斑核[8]，α2-AR激动剂右美托咪定目前在临床上应用广泛，不仅镇静效果好，而且对血流动力学影响较小，能够显著降低术后的躁动率。α2b-AR的分布以外周为主，主要参与血管收缩、抗寒颤和利尿等作用，而分布在纹状体、海马、嗅球、大脑皮层等的α2c-AR在学习和惊吓等方面表现更加突出。而其参与疼痛调节的部位主要位于脊髓背角区域，在鞘内注射右美托咪定与皮下吗啡注射的模型中发现脊髓背角的α2-AR的各亚型都比对照组增加[9]。

2 α2-AR与OIH

痛觉过敏从来源上分为中枢性痛觉过敏和外周性痛觉过敏，在性质上又分为机械痛觉过敏和热痛觉过敏。其中比较特殊的一种是阿片类药物引起的痛觉过敏，即OIH，主要表现也为痛阈下降、疼痛范围扩大甚至出现接触痛的情况，并且伴随着患者生理心理应激增加、血压升高、心率加快，严重影响术后患者身体和心理的恢复。目前，阿片类药物镇痛效能强大，应用也非常广泛，不仅广泛用于中重度疼痛的治疗，也是麻醉过程中不可或缺的药物之一，使得OIH引起了越来越多的重视。虽然OIH发生的确切机制尚未定论，但是无论是从中枢谷氨酸能系统、脊髓下行易化、μ受体功能改变，还是从遗传、心理、个人差异等当面来说都获得了大家的认可，这也要求我们在追求镇痛效果的同时更要注意防范OIH的发生。

Pirbudak[10]报道了1例结肠癌患者，发现鞘内注射可乐定使患者疼痛减轻，这或许提示可乐定是一种有效治疗OIH的方法。在大鼠坐骨神经慢性压迫的模型中，可乐定和右美托咪定作为α2-AR激动剂都可以减轻机械痛觉过敏和热痛觉过敏，而且发现右美托咪定更加显著[11]。这提示我们，α2-AR可能在痛觉过敏的防治中扮演者重要的角色。在临床麻醉中，瑞芬太尼增加电刺激引起的机械性痛觉过敏的面积的潜力已被证明[12]， 临床上瑞芬太尼的广泛使用使得术后痛觉过敏的患者逐渐增加，但大量临床研究表明无论是右美托咪定[13-15]与其他药物合用，比如氯胺酮等，还是单独使用[16，17]都可以有效的预防OIH 的发生。可见α2-AR与术后痛觉敏化密切相关。

3 α2-AR对疼痛过敏调控的可能机制

3.1 抑制炎性介质释放 在芬太尼诱发的大鼠痛觉过敏模型的实验中发现促炎性因子PGE2和TNF-α增高[18]，而且Oliveire等[19]在术后疼痛模型中证明肥大细胞脱颗粒可以明显减轻术后痛觉过敏，这也就说明痛觉过敏的发生过程中伴随着炎症因子的参与，在痛觉过敏的治疗上也可以运用抗炎或者逆转炎症反应为目标。研究显示，损伤的坐骨神经周围注射可乐定可以降低免疫细胞促炎性因子(TNF-a,IL-6等)的释放，因为促炎性因子可直接或者间接引起中枢敏化，促炎性因子的减少也降低了向中枢的传送，阻止了中枢致敏[20]，而且Yamakita[21]发现右美托咪定在延长左旋布比卡因镇痛的过程就是通过抑制大鼠背根神经节p38丝裂原活化蛋白激酶类磷酸化,表明了右美托咪定或许通过抗炎性的途径可以预防外周的痛觉过敏。

3.2 调节N-甲基-D天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受体 NMDA受体的激活以及内源性谷氨酸增加是OIH产生的一个可能机制，而α2-AR激动剂右美托咪定对脊髓NMDA受体的调节可能通过N-甲基-D-天冬氨酸2B受体磷酸化来抑制受体激活[22]， 在大鼠糖尿病神经痛觉过敏模型中发现右美托咪啶可以减轻痛觉过敏，保护脊髓细胞免于凋亡死亡，其机制可能与右美托咪啶介导的抑制小胶质细胞活化、减轻脊髓炎症反应、抑制谷氨酸生成有关[23]，另外也有研究发现右美托咪定抑制突触后电位也是由NMDA受体介导的，抑制A和C纤维痛觉传入，从而产生镇痛的作用[24]。这也提醒我们α2-AR对痛觉过敏的调节可能与NMDA受体密切联系。

3.3 通道蛋白的调节 OIH的发生与NMDA受体密切相关，而NMDA受体和α2-AR都属于G蛋白家族，他们的功能的发挥离不开通道蛋白，研究表明右美托咪定预防瑞芬太尼诱发痛觉过敏的发生是通过右美托咪定能调节蛋白激酶C(PKC)、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKII) 水平从而调节脊髓背角的膜转运以及功能[25]。可见在α2-AR激动剂防治痛觉过敏的过程伴随着通道蛋白的调节。

术后痛觉敏化(包括OIH)形成的确切机制复杂，手术创伤、患者的紧张焦虑、术中短效阿片药的应用、术后镇痛措施的延后和不足等等，都有可能导致术后痛觉敏化、患者术后疼痛程度加剧。目前多采用平衡镇痛方案，以期减轻使用单一镇痛药物时的副作用，但是还需要注意的是，药物的叠加也会带来不良反应的叠加，而α2-AR激动剂右美托咪定的应用能够通过多种作用途径减轻患者术后的焦虑和疼痛，其对于痛觉过敏的防治也达到了满意的效果。我们相信，随着痛觉产生/调控机制的进一步阐明、术后痛觉敏化确切机制的研究深入、新的作用于不同靶点镇痛药物的出现，能够进一步优化镇痛方案，使患者术后能够疼痛减轻或不再疼痛，在防治术后痛觉敏化的道路上再前进一步。

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