乳酸酸中毒的相关研究进展

胡宝吉+薄禄龙+邓小明

[摘要] 乳酸是体内碳水化合物和非必需氨基酸非常重要的中间代谢产物，重症患者血中乳酸浓度升高的水平对患者预后甚至病死率有着重要的警示作用。本文通过综述乳酸酸中毒的临床意义及潜在的治疗方法，阐明乳酸对机体的作用及其对疾病预后的潜在意义，为重症疾病治疗提供新的思路。

[关键词] 乳酸代谢；乳酸酸中毒；脓毒症

[中图分类号] R58 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）01（c）-0022-04

[Abstract] Lactate is one of the most crucial intermediates in carbohydrate and nonessential amino acid metabolism， in addition， the presence of elevated lactate levels in critically ill patients has important implications for prognosis and mortality. The paper reviews the clinical role of lactic acid and the potential treatments， elucidates the important role and prognostic significance of lactic acid and provides new thoughts for the therapies of severe diseases.

[Key words] Lactate metabolism； Lactic acidosis； Sepsis

乳酸是机体细胞代谢的重要产物，鉴于细胞新陈代谢及细胞间相互作用的复杂性，乳酸是某种细胞的代谢废物，而有可能是另外某种细胞的代谢原料。重症患者血中乳酸浓度升高的水平对患者预后甚至病死率有着重要的警示作用。本文将从乳酸代谢和乳酸酸中毒的病理生理机制、乳酸酸中毒的病因与分类、乳酸酸中毒与重症疾病和脓毒症的关系、乳酸酸中毒的治疗措施以及对乳酸的展望等方面展开简短综述。

1 乳酸代谢

血乳酸水平反映机体组织摄入与产出的平衡状态。葡萄糖在无氧条件或线粒体损伤时，分解为丙酮酸后在乳酸脱氢酶催化下生成乳酸。在正常情况下乳酸与丙酮酸的比值为10∶1，该比值的平衡由还原性辅酶Ⅰ（NADH）与辅酶Ⅰ（NAD）的比值决定。当组织缺氧时还原性辅酶Ⅰ（NADH）数量增加，则血中乳酸升高。实际上，乳酸是机体内重复利用率最高的中间代谢产物之一。机体每天大约产生1500 mmol乳酸，其排泄主要经过肝脏（60%）和肾脏（30%）排出[1]。机体组织产生的乳酸经由肝脏和肾脏再摄入参与新陈代谢即科里循环（Coricycle）。肾脏排泄乳酸的下限是6～10 mmol/L，因此只有血乳酸水平达到非常高的水平时，才会经肾脏排出[2]。安静状态下，机体乳酸主要来源于皮肤（25%）、红细胞（20%）、中枢神经系统（20%）、肌肉（25%）和胃肠道（10%）。在紧张状态下时，升高的乳酸主要来源于骨骼肌。

早在20世纪30～70年代，乳酸被普遍认为是生理状态下对机体无用的终末代谢产物。 Brooks[3]在1985年引入乳酸穿梭的概念。骨骼肌无论是在乳酸的产生，还是再摄入与利用都是乳酸穿梭的主要场所。在静息状态下，血中乳酸和丙酮酸浓度处于平衡状态。在应激或运动状态下，肌肉糖酵解增加，乳酸再摄取减少。在恢复期，甚至运动时间延长时，肌肉由乳酸产生场所变为乳酸消耗和有氧氧化场所。同时，心脏和脑在乳酸的再摄取、进行有氧氧化方面同样发挥一定作用。Miller等[4]采用阻断乳酸的方法进行实验，结果显示血中乳酸与葡萄糖竞争成为能源物质。在中低强度运动时，乳酸是一种非常重要的糖异生前体。

红细胞和血浆在乳酸胞间穿梭过程中起着关键性作用。在运动过程中，骨骼肌产生乳酸，乳酸浓度随着肌肉、细胞间液、血浆到红细胞扩散递减。红细胞通过膜表面单氨酸转运蛋白将乳酸转运至胞内，且维持乳酸在一定的梯度水平。当红细胞被血液运输至乳酸再摄取区域时，即将乳酸运输至乳酸氧化组织。在多数情况下，红细胞可以摄取乳酸，并将乳酸浓度维持在肌肉与血浆乳酸梯度之间的平衡状态。

Brooks[5]在1998年进一步提出乳酸胞内穿梭理论。该理论的基础在于乳酸脱氢酶是糖分解過程中速度最快的酶，而且丙酮酸与乳酸的平衡，更有利于乳酸的产生。乳酸产生在细胞质内，然后转运至线粒体内，在线粒体内由线粒体乳酸脱氢酶将乳酸重新转化为丙酮酸，然后在丙酮酸脱氢酶的作用下氧化成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环（Kreb cycle）。

2 乳酸酸中毒

乳酸在生理pH环境下可以完全电离成乳酸盐和H+。数十年来，一直存在着误解就是，大量产生的乳酸分解形成H+导致酸中毒的主要原因。普遍观点认为，人血中酸碱平衡主要遵循两个理论，一是Henderson-Hasselbach公式（1918），另一个是基础酸量过剩[6]。在Henderson-Hasselbach公式中，酸碱平衡取决于血浆[H+]与PCO2、PCO2与[HCO3-]。另一方面，基础酸量过剩，描述的是基础酸量平衡，依据的是PCO2与基础酸值的关系（基础过剩是基础酸值超出的毫当量，或者是滴定PCO2为40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），温度为37℃的1 L血至pH 7.40所需酸量）。

Robergs等[7]反驳上述传统观点，理由在于乳酸脱氢酶参与的催化反应过程中产生的是乳酸盐而非乳酸，产生乳酸盐的同时消耗H+，从而减轻胞内酸中毒。该理论解释了高强的运动和组织缺氧时乳酸在酸代谢中的作用。

Stewart随后提出基础酸平衡观点，进一步解释了乳酸盐在乳酸代谢中的作用[8]。参与该平衡的因子有碳酸氢根离子形成、碳酸盐离子形成、水分解和弱酸分解、电荷平衡和质量守恒。其中3个独立影响因素是PCO2、弱酸总量和强离子差异或所有强阳离子与所有强酸性阴离子间差异。在该理论模型中，乳酸盐是一种强离子，乳酸盐的蓄积可降低强离子差异，进而引起水和弱酸分解的改变。该理论解释了乳酸盐在引起乳酸酸中毒中的作用，即便其作用微乎其微，但乳酸盐不是引起[H+]升高的唯一因素。endprint

临床上，乳酸酸中毒发生于乳酸产生量增加或新陈代谢受损。鉴于肝脏乳酸盐代谢的巨大潜能，因产生量增加引起乳酸水平升高，常常在1～2 h恢复至正常水平。如果乳酸酸中毒超过2 h，意味着乳酸产生量持续增加或肝脏酸代谢功能下降。高乳酸血症定义为乳酸水平在2～5 mmol/L，严重乳酸水平增高定义为乳酸水平>5 mmol/L。

乳酸酸中毒常常合并阴离子间隙增加，原因在于缓冲液中HCO3-消耗减少，而没有Cl-增加。阴离子间隙取决于未测量阴离子值，因此阴离子间隙变化可间接反映血乳酸水平。乳酸酸中毒分为阴离子间隙正常型和阴离子间隙增高型。阴离子间隙增高型发生在影响基础酸值的情况下，如实验室检测错误、容量降低引起的高蛋白血症，代谢性和呼吸性碱中毒（由磷酸果糖激酶激活引起），阴离子蛋白增加及严重的高磷酸血症。高乳酸血症也可发生在血浆正常pH值时或碱中毒时。碱中毒时发生乳酸酸中毒的原因在于复杂的基础酸性物质的存在，伴随呼吸性或代谢性碱中毒掩盖了乳酸浓度的增加。通过比较阴离子间隙变化（△AG）与碳酸氢盐离子浓度变化（△HCO3）的比值δ（△AG/△HCO3）可反映基础酸平衡时复杂的物质变化。

3 病因与分类

根据组织是否缺氧乳酸酸中毒可分为A型和B型。A型乳酸酸中毒是最常见的一组酸中毒形式，机制在于组织缺氧引起全身性或局部的灌注不足，糖酵解增加，血携氧能力下降或组织氧交换能力下降。除了肌肉过量运动外，其他引起A型乳酸酸中毒的情况很少见。氧供不充分减缓了线粒体新陈代谢，引起丙酮酸盐向乳酸盐转换增加。作为副产品的NAD+产生增加，从而保证糖酵解的继续。如果低氧是其中唯一的影响因素，那么组织必然代偿性增加血流量。

B型乳酸酸中毒较少见，该类型酸中毒存在于没有证据证实存在组织缺氧却存在高乳酸血症的情况下。但是，很多引起B型乳酸酸中毒的情况掩盖了组织低灌注事实。常见的药物和毒素，如核苷酸反转录酶抑制剂、酒精中毒、水杨酸类药物、丙泊酚和氰化物通过氧化磷酸化导致乳酸酸中毒[9]。二甲双胍通过抑制线粒体呼吸链复合物1，抑制肝糖异生，引起乳酸产量增加，代谢减少[10]。β2受体激动剂，包括可卡因、肾上腺素、吸入性沙丁胺醇和特布他林刺激糖酵解，引发乳酸水平增加。

其他一些疾病同样能够引起高乳酸血症。乳酸酸中毒在糖尿病酮症酸中毒中是一种很常见的表现，这可能是多因素作用的结果：二甲双胍的使用，红细胞产生D型乳酸盐增加，糖酵解引起L型乳酸盐增加[11]。乳酸酸中毒与白血病和肿瘤存在相关性，其机制可能是肿瘤细胞糖酵解活性增强（Warburg效应），肿瘤组织氧供不足及肝转移引起的乳酸盐清除能力下降[12]。乳酸酸中毒有时伴随发生于嗜铬细胞瘤或肾上腺切除术中的并发症，其机制可能是肾上腺诱发糖异生引起血浆中丙酮酸水平升高，同时儿茶酚胺引起血管收缩，导致局部组织缺血，糖酵解增加。严重肝脏疾病时，肝脏清除乳酸能力下降，进一步加剧乳酸酸中毒。维生素B1缺乏同样会引起B型乳酸酸中毒，因为维生素B1是丙酮酸脱氢酶和糖酵解的重要辅因子[13]。

脓毒症时多器官功能紊乱，导致动脉压降低，微循环功能紊乱，组织氧和营养物质摄取能力下降。Gore等[14]研究提示，脓毒症患者氧耗、葡萄糖与丙酮酸产生和氧化的比值均高于健康志愿者。因此，膿毒症引起的高乳酸盐与组织低氧供可能无关，而可能与乳酸产生增加相关。在低容量和中高容量休克患者体内肾上腺素水平均升高，作用于β2受体，调节肌肉产生大量的乳酸盐释放入血，而不是因为组织缺氧引起。

4 乳酸盐与重症疾病和脓毒症的关系

重症疾病患者常伴随高乳酸盐。该类患者出现乳酸盐水平升高时，意味着预后较差。在复苏早期，乳酸相较于血流动力学能更好地预测患者预后。实际上，当患者血乳酸水平>5 mmol/L，且存在酸中毒（pH<7.35）时，患者病死率高达80%[15]。Khosravani等[16]一项大样本回顾性研究发现，血乳酸水平≥2 mmol/L是成人需要入住重症监护病房（ICU）的独立危险因素。因此，乳酸水平具有评估急诊科和ICU患者危险等级的作用。

以乳酸为导向的治疗方法，能够降低心脏手术患者术后病死率[17]，且不劣于中心静脉氧合导向治疗[18]。采用乳酸导向治疗期间，液体及血管扩张药使用量明显增加，在呼吸机支持治疗时间和ICU滞留时间方面下降[19]。因此，临床医生准备进行治疗处理时，发现乳酸水平升高，应提高警惕。

脓毒症患者升高的乳酸水平，与脓毒症患者疾病严重程度存在相关性。Marik等[20]提出，高乳酸本身不是厌氧代谢引起，而是继发于应激反应和内源性或外源性儿茶酚胺所致。Marik等[20]进一步强调，氧运增加抵消存在的氧债，可能会给患者带来伤害，而且脓毒症患者复苏过程中，也不应以清除乳酸作为最终目标。

5 治疗

5.1 循环和呼吸支持治疗

乳酸酸中毒时，应及时应用血管活性药物和肌松药恢复组织灌注[21]。酸血症时机体对血管活性药物的反应性下降，导致药物使用量增加。大剂量的血管活性药物持续作用于β2受体，进一步降低组织灌注，加剧高乳酸血症。因此，应合理滴定血管活性药物的剂量。

晶体液和胶体液在恢复组织低灌注方面均是有效的。然而，羟乙基淀粉有增加患者急性肾损伤、出血及患者病死率的风险，因此，使用胶体时，应注意同时补充白蛋白。生理盐水会引起或加剧非阴离子间隙变化性酸中毒，并降低钙离子水平，导致心功能下降，而且高氯性液体与急性肾损伤存在相关性[22]。晶体液不会引起非阴离子间隙变化的代谢性酸中毒，并且能够降低急性肾损伤的风险，但有时会引起碱中毒。晶体液包括碳酸氢盐和平衡盐溶液，如含乳酸盐的林格液、含醋酸盐和葡萄糖盐的等离子液体。

组织氧供取决于心输出量、局部血流、血红蛋白浓度和氧分压。红细胞的携氧能力取决于血红蛋白水平不低于7 g/dL。气管插管机械通气能提供合适的吸入氧浓度，保证足够的氧分压。如果高碳酸血症，尤其是酸中毒持续存在或恶化时，可使用有创机械通气。endprint

临床上，乳酸酸中毒发生于乳酸产生量增加或新陈代谢受损。鉴于肝脏乳酸盐代谢的巨大潜能，因产生量增加引起乳酸水平升高，常常在1～2 h恢复至正常水平。如果乳酸酸中毒超过2 h，意味着乳酸产生量持续增加或肝脏酸代谢功能下降。高乳酸血症定义为乳酸水平在2～5 mmol/L，严重乳酸水平增高定义为乳酸水平>5 mmol/L。

乳酸酸中毒常常合并阴离子间隙增加，原因在于缓冲液中HCO3-消耗减少，而没有Cl-增加。阴离子间隙取决于未测量阴离子值，因此阴离子间隙变化可间接反映血乳酸水平。乳酸酸中毒分为阴离子间隙正常型和阴离子间隙增高型。阴离子间隙增高型发生在影响基础酸值的情况下，如实验室检测错误、容量降低引起的高蛋白血症，代谢性和呼吸性碱中毒（由磷酸果糖激酶激活引起），阴离子蛋白增加及严重的高磷酸血症。高乳酸血症也可发生在血浆正常pH值时或碱中毒时。碱中毒时发生乳酸酸中毒的原因在于复杂的基础酸性物质的存在，伴随呼吸性或代谢性碱中毒掩盖了乳酸浓度的增加。通过比较阴离子间隙变化（△AG）与碳酸氢盐离子浓度变化（△HCO3）的比值δ（△AG/△HCO3）可反映基础酸平衡时复杂的物质变化。

3 病因与分类

根据组织是否缺氧乳酸酸中毒可分为A型和B型。A型乳酸酸中毒是最常见的一组酸中毒形式，机制在于组织缺氧引起全身性或局部的灌注不足，糖酵解增加，血携氧能力下降或组织氧交换能力下降。除了肌肉过量运动外，其他引起A型乳酸酸中毒的情况很少见。氧供不充分减缓了线粒体新陈代谢，引起丙酮酸盐向乳酸盐转换增加。作为副产品的NAD+产生增加，从而保证糖酵解的继续。如果低氧是其中唯一的影响因素，那么组织必然代偿性增加血流量。

B型乳酸酸中毒较少见，该类型酸中毒存在于没有证据证实存在组织缺氧却存在高乳酸血症的情况下。但是，很多引起B型乳酸酸中毒的情况掩盖了组织低灌注事实。常见的药物和毒素，如核苷酸反转录酶抑制剂、酒精中毒、水杨酸类药物、丙泊酚和氰化物通过氧化磷酸化导致乳酸酸中毒[9]。二甲双胍通过抑制线粒体呼吸链复合物1，抑制肝糖异生，引起乳酸产量增加，代谢减少[10]。β2受体激动剂，包括可卡因、肾上腺素、吸入性沙丁胺醇和特布他林刺激糖酵解，引发乳酸水平增加。

其他一些疾病同样能够引起高乳酸血症。乳酸酸中毒在糖尿病酮症酸中毒中是一种很常见的表现，这可能是多因素作用的结果：二甲双胍的使用，红细胞产生D型乳酸盐增加，糖酵解引起L型乳酸盐增加[11]。乳酸酸中毒与白血病和肿瘤存在相关性，其机制可能是肿瘤细胞糖酵解活性增强（Warburg效应），肿瘤组织氧供不足及肝转移引起的乳酸盐清除能力下降[12]。乳酸酸中毒有时伴随发生于嗜铬细胞瘤或肾上腺切除术中的并发症，其机制可能是肾上腺诱发糖异生引起血浆中丙酮酸水平升高，同时儿茶酚胺引起血管收缩，导致局部组织缺血，糖酵解增加。严重肝脏疾病时，肝脏清除乳酸能力下降，进一步加剧乳酸酸中毒。维生素B1缺乏同样会引起B型乳酸酸中毒，因为维生素B1是丙酮酸脱氢酶和糖酵解的重要辅因子[13]。

脓毒症时多器官功能紊乱，导致动脉压降低，微循环功能紊乱，组织氧和营养物质摄取能力下降。Gore等[14]研究提示，脓毒症患者氧耗、葡萄糖与丙酮酸产生和氧化的比值均高于健康志愿者。因此，膿毒症引起的高乳酸盐与组织低氧供可能无关，而可能与乳酸产生增加相关。在低容量和中高容量休克患者体内肾上腺素水平均升高，作用于β2受体，调节肌肉产生大量的乳酸盐释放入血，而不是因为组织缺氧引起。

4 乳酸盐与重症疾病和脓毒症的关系

重症疾病患者常伴随高乳酸盐。该类患者出现乳酸盐水平升高时，意味着预后较差。在复苏早期，乳酸相较于血流动力学能更好地预测患者预后。实际上，当患者血乳酸水平>5 mmol/L，且存在酸中毒（pH<7.35）时，患者病死率高达80%[15]。Khosravani等[16]一项大样本回顾性研究发现，血乳酸水平≥2 mmol/L是成人需要入住重症监护病房（ICU）的独立危险因素。因此，乳酸水平具有评估急诊科和ICU患者危险等级的作用。

以乳酸为导向的治疗方法，能够降低心脏手术患者术后病死率[17]，且不劣于中心静脉氧合导向治疗[18]。采用乳酸导向治疗期间，液体及血管扩张药使用量明显增加，在呼吸机支持治疗时间和ICU滞留时间方面下降[19]。因此，临床医生准备进行治疗处理时，发现乳酸水平升高，应提高警惕。

脓毒症患者升高的乳酸水平，与脓毒症患者疾病严重程度存在相关性。Marik等[20]提出，高乳酸本身不是厌氧代谢引起，而是继发于应激反应和内源性或外源性儿茶酚胺所致。Marik等[20]进一步强调，氧运增加抵消存在的氧债，可能会给患者带来伤害，而且脓毒症患者复苏过程中，也不应以清除乳酸作为最终目标。

5 治疗

5.1 循环和呼吸支持治疗

乳酸酸中毒时，应及时应用血管活性药物和肌松药恢复组织灌注[21]。酸血症时机体对血管活性药物的反应性下降，导致药物使用量增加。大剂量的血管活性药物持续作用于β2受体，进一步降低组织灌注，加剧高乳酸血症。因此，应合理滴定血管活性药物的剂量。

晶体液和胶体液在恢复组织低灌注方面均是有效的。然而，羟乙基淀粉有增加患者急性肾损伤、出血及患者病死率的风险，因此，使用胶体时，应注意同时补充白蛋白。生理盐水会引起或加剧非阴离子间隙变化性酸中毒，并降低钙离子水平，导致心功能下降，而且高氯性液体与急性肾损伤存在相关性[22]。晶体液不会引起非阴离子间隙变化的代谢性酸中毒，并且能够降低急性肾损伤的风险，但有时会引起碱中毒。晶体液包括碳酸氢盐和平衡盐溶液，如含乳酸盐的林格液、含醋酸盐和葡萄糖盐的等离子液体。

组织氧供取决于心输出量、局部血流、血红蛋白浓度和氧分压。红细胞的携氧能力取决于血红蛋白水平不低于7 g/dL。气管插管机械通气能提供合适的吸入氧浓度，保证足够的氧分压。如果高碳酸血症，尤其是酸中毒持续存在或恶化时，可使用有创机械通气。endprint

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（收稿日期：2017-10-03 本文編辑：张瑜杰）endprint