慢性肾脏病—矿物质和骨异常的临床研究进展

刘桂萍+张林+张国领

[摘要] 慢性肾脏病是威胁人類健康的一类重大疾病，其发病率高，并发症多，后果严重。如何早期诊断和处理好慢性肾脏病患者的各种并发症是临床工作者面临的一项重要而又艰巨的工作。慢性肾脏病-矿物质和骨异常是慢性肾脏病并发症之一，随着对其病理生理机制研究的深人和循证医学研究的不断积累，其诊断治疗越来越受到临床重视。本文就慢性肾脏病-矿物质和骨异常的发生机制、临床评估、治疗措施等方面的最新研究进展进行综述，以期为提高临床诊疗水平提供有益参考。

[关键词] 慢性肾脏病；矿物质和骨异常；继发性甲状旁腺机能亢进；钙磷代谢紊乱；高磷血症

[中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）01（c）-0034-04

[Abstract] Chronic kidney disease （CKD） is one of the most important diseases threatening human health. Its incidence is high， its complications are numerous， and its consequences are serious. How to early diagnose and deal with all kinds of complications of CKD patients is an important and difficult task for clinical workers. Chronic kidney disease - mineral and bone disorder （CKD-MBD） is one of the complications of CKD. With the deep study of its pathophysiological mechanism and the continuous accumulation of evidence-based medicine research， the diagnosis and treatment of CKD-MBD have been paid more and more attention. This article reviews the latest research progress on the pathogenesis， clinical assessment and treatment measures of CKD-MBD， in order to provide a useful reference for improving the level of clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Chronic kidney disease； Mineral and bone disorder； Secondary hyperparathyroidism； Disturbance of calcium-phosphorus metabolism； Hyperphosphatemia

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是威胁人类健康的一类重大疾病，其发病率高，并发症多，后果严重。CKD患者占世界人口的十分之一，我国成年人群中CKD的患病率为10.8%，据此估计我国现有成年CKD患者1.2亿，而CKD的知晓率仅为12.5%，其中大部分CKD患者没有得到及时的诊断和治疗[1]。显然，CKD已经成为重要的公共卫生问题。

慢性肾脏病-矿物质和骨异常（chronic kidney dis?ease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）是CKD并发症之一，随着对其病理生理机制研究的深人和循证医学研究的不断积累，其诊断治疗越来越受到临床重视。CKD-MBD是一种由CKD所致骨和矿物质代谢异常引起的系统性疾病，并有以下一种或多种表现：钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）、维生素D代谢异常；骨转换、骨矿化、骨体积、骨强度或骨线性生长异常；血管系统或其他软组织钙化[2]。由于CKD具有渐进发展的特点，因此，相关指标的早期和动态监测是CKD-MBD预防和治疗的关键环节。关于CKD-MBD的临床研究较多，国内外均有相应的诊治指南，近年来研发出了许多新的治疗药物，这些都有待进一步推广和应用于临床。

1 CKD-MBD的发生机制

CKD-MBD的病理生理学改变主要包括成纤维细胞生长因子23（FGF23）增多、血磷升高、活性维生素D[1，25-羟基维生素D（1，25-（OH）2D）]减少、继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）以及Klotho蛋白减少等。

FGF23是一种调节钙磷代谢的细胞因子，主要由骨细胞和成骨细胞分泌，对血清磷、活性维生素D、PTH水平进行调节。其生物作用通过FGF23受体介导产生，而FGF23受体具有组织特异性，仅存在于肾脏、甲状旁腺。在CKD早期，通过下调钠磷转运蛋白降低近端肾小管的磷重吸收、通过调节维生素D代谢酶降低1，25-（OH）2D水平减少肠道的磷吸收，从而避免高磷血症。在CKD晚期，FGF23作用减弱，随之产生高磷血症、1，25-（OH）2D水平降低和低钙血症，最终导致SHPT[3-4]。

钙磷代谢受多种因素影响，包括小肠对钙磷的吸收和分泌，肾脏对钙磷的排泄和重吸收，以及钙磷从骨骼内释放和钙磷在骨骼内沉积等，PTH、维生素D等均参与钙磷平衡的调节。肾脏对磷的滤过能力下降导致其在体内潴留是CKD患者发生高磷血症的最根本原因。随着CKD进展，肾小球滤过能力下降，尿磷排泄减少，血磷增高。高磷血症促使骨吸收增加，导致磷进一步从骨骼释放到细胞外液，血磷继续增高。持续性高磷血症最终可导致异位钙化、SHPT。磷代谢受PTH、1，25-（OH）2D、FGF23三种激素的调控，FGF23可以抑制肾小管对磷的重吸收以及1，25-（OH）2D的合成而形成负磷平衡状态，同时，FGF23也有降低PTH水平的作用，三种激素之间相互影响[5]。相关研究提示，人体内50%～60%的镁位于骨组织中，约95%的镁离子通过肾小管被重吸收，镁离子具有多重细胞功能，因此，镁代谢与CKD-MBD密切相关[6]。endprint

活性维生素D是一种具有生物活性的激素，以1，25-（OH）2D的形式存在，在維生素D受体（VDR）的介导下发挥生物学效应，具有促小肠对钙磷的吸收和转运、促溶骨和成骨以及促肾小管对钙磷的重吸收作用。FGF23通过调控羟化酶基因的表达与1，25-（OH）2D产生相互作用，最终影响VDR的水平和活性维生素D的转化。随着维生素D水平趋于不足、缺乏，会导致出现骨质疏松、骨折和跌倒风险升高、对抗骨吸收药物的反应下降、SHPT、骨软化症、低钙血症等[7]。

PTH是调节骨代谢、维持血清钙磷正常代谢的重要激素。肾单位减少引起高磷血症、1，25-（OH）2D水平降低和低钙血症，三者共同作用导致SHPT，表现为PTH水平异常升高和甲状旁腺组织异常增生。持续性高PTH水平影响成骨细胞转化，导致高转化性骨病，骨吸收增加。异常甲状旁腺增生影响VDR和钙敏感受体表达效应，使甲状旁腺细胞对活性维生素D和血钙的敏感性降低，进一步加重钙磷代谢紊乱及高PTH水平[8-9]。

Klotho基因是一种与衰老相关的基因，主要表达于肾脏和甲状旁腺，以Klotho蛋白的形式存在。相关研究提示，Klotho蛋白可结合成FGF23共同受体，从而形成FGF23-Klotho调节机制，同时Klotho蛋白还具有抗血管钙化的效应。随着CKD的进展，Klotho蛋白水平进行性下降，从而影响FGF23-Klotho调节机制对矿物质以及PTH的调节作用，最终导致高磷血症、SHPT的发生。因此，Klotho蛋白不仅是CKD早期肾损害的生物标志，对CKD的进展及其并发症的发生发展也起着关键作用[10-11]。

血清骨硬化蛋白（SOST）是近期被研究关注的一种骨代谢调节因子。研究提示，SOST通过与PTH的关联作用参与骨合成代谢过程，还可能是对抗血管钙化进展的保护性因素。SOST的作用机制和临床检测价值有待进一步研究证实[12]。

综上所述，CKD-MBD的发生机制尚未完全明确，随着CKD病程进展，多种因素相互作用，最终导致钙磷代谢紊乱、SHPT、骨骼成分与结构改变及软组织钙化。

2 CKD-MBD的临床诊断

CKD-MBD的临床诊断基于CKD的病情进展和CKD-MBD的病理变化，诊断依据主要包括实验室生化指标变化、血管或其他软组织的钙化以及骨密度检查和骨活检的异常[13]。

2.1 生化指标的监测和评估

关于生化指标的监测时机和监测频率应根据CKD进展速度和血清钙、磷、ALP、全段甲状旁腺激素（iPTH）、1，25-（OH）2D、FGF23水平是否异常以及严重程度来决定，从而监测病情变化趋势、疗效及药物不良反应[14-16]。

2.2 骨检测和评估

骨活检可作为CKD-MBD的诊断标准，但不必作为常规检查，骨密度测定可作为辅助检查，以检测和评估骨损害。骨损害的严重程度可以血清ALP、iPTH水平来评估，指标的显著升高或降低可预测可能的骨转化类型[17-19]。

2.3 血管钙化的检测和评估

腹部X线片、超声心动图、电子束CT及多层螺旋CT可检测和评估血管、心脏瓣膜的钙化情况[20]。

3 CKD-MBD的临床治疗

CKD-MBD的治疗原则包括：降低高血磷，维持正常血钙；控制SHPT；预防和治疗血管钙化；治疗骨质疏松[13]。

3.1 降低高血磷，维持正常血钙

主要治疗措施（“三D”原则）包括[21-22]：①控制饮食，限制磷的摄入。②合理使用磷结合剂。③充分透析，个体化调整透析方案。

磷的主要来源是饮食，通过控制饮食中磷的摄入对预防和治疗高磷血症非常重要，应作为首要措施。措施包括：限制摄入蛋白质的总量，选择适当的蛋白质种类与来源，限制含磷的食物添加剂和某些高磷食物的摄入。

磷结合剂的选择应基于以下因素：血钙及PTH水平，是否存在无动力性骨病和/或血管钙化，药物的作用效果及其不良反应。目前所使用的磷结合剂主要包括含钙磷结合剂（常用药物有碳酸钙和醋酸钙）、非含钙磷结合剂（常用药物有司维拉姆和碳酸镧）以及含铝磷结合剂。在使用含钙磷结合剂的过程中，需密切监测血钙水平，同时应监测血磷及iPTH水平，以便调整药物剂量。在使用非含钙磷结合剂时应注意药物的适用人群及药物不良反应，避免在药物禁忌人群中使用，同时注意药物所影响指标的监测。在使用含铝磷结合剂时，应注意铝的体内蓄积作用，避免导致透析相关性脑病、小细胞贫血、骨软化和肌无力等不良反应[23-24]。

对于CKD 5D期患者，在充分透析的基础上应选择合适钙离子浓度的透析液，进行个体化的治疗方案调整。

CKD 3～5期患者血磷目标值为0.87～1.45 mmol/L，CKD 5D期患者血磷目标值为1.13～1.78 mmol/L；CKD 3～5D期患者血钙目标值为2.10～2.50 mmol/L。

3.2 控制SHPT

主要治疗措施包括：①控制高磷血症，维持正常血清钙水平；②合理使用活性维生素D及类似物；③钙受体激动剂；④甲状旁腺切除术。

在积极控制高血磷、低血钙和维生素D不足的基础上，如果CKD 3～5D期患者iPTH进行性升高并持续高于正常上限，可使用活性维生素D及类似物，常用的有骨化三醇、帕立骨化醇、阿法骨化醇、度骨化醇、氟骨化醇以及马沙骨化醇等，具有降低iPTH水平、抑制甲状旁腺组织增生等作用，是治疗SHPT的优选药物。在使用中其剂量应根据iPTH、血磷、血钙水平进行调整[25-27]。

钙受体激动剂，常用药物西那卡塞，模仿细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用，增加钙受体的敏感性，降低PTH的同时降低血钙、血磷，抑制或减缓甲状旁腺增生。使用时应监测血钙水平，以避免低血钙的危险[28]。endprint

CKD 5D期合并药物治疗无效的SHPT患者可行甲状旁腺切除术。手术方式主要有三种：甲状旁腺全切除+自体移植术（PTX+AT）、甲状旁腺次全切除术（sPTX）和甲状旁腺全切除术（tPTX）。

CKD3-5D期患者iPTH理想目标值为150～300 pg/mL，基础目标值为130～600 pg/mL，即维持于正常上限的2～9倍。

3.3 预防和治疗血管钙化

主要防治措施包括：①防治高血磷症；②防治高血钙症；③防治SHPT。

以上治疗应基于降低血管钙化的风险选择。合并血管钙化的高血磷症患者应使用非含钙磷结合剂；持续高血钙症患者不适用含钙磷结合剂；长期使用活性维生素D及类似物应监测血钙磷水平[29-30]。

3.4 治疗骨质疏松

主要治疗措施包括：①基础治疗：包括均衡膳食、合理运动、慎用药物、增强防护；②药物治疗，包括双膦酸盐、活性维生素D及类似物、降钙素等。

双膦酸盐是抗骨吸收的一类新药。常用药物包括第一代的依替膦酸钠，第二代的氯膦酸钠、帕米膦酸钠和替鲁膦酸钠及第三代的阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠以及伊本膦酸钠等。相关研究提示，双膦酸盐对于CKD伴骨质疏松症的治疗有效，优于单用钙剂，且安全性较好[31]。

骨质疏松症是一种以骨量下降、骨微结构损坏、骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。与特发性骨质疏松不同，该定义适用于CKD 1～2期患者及CKD 3期iPTH在正常范围伴骨密度降低和/或有骨折高风险的患者。对CKD 3～5D期患者伴有骨密度降低和/或脆性骨折的患者，应称为CKD-MBD伴低骨密度，治疗前需要进一步行骨活检确定[32]。

CKD患者骨质疏松治疗的时机应基于确诊的骨质疏松和/或高骨折风险。临床医生在使用双膦酸盐药物时应密切监护患者健康状况，关注药物安全性问题，警惕相关风险，针对不同状况调整治疗方案，避免或减少药物不良反应的发生。

4 CKD-MBD的研究方向

CKD-MBD是CKD患者发生的系统性疾病，其临床诊断治疗非常复杂，饮食控制、生活方式、药物选择、透析方案调整、治疗达标和药物不良反应的协调以及卫生经济学的考量无不给CKD-MBD的治疗和患者的管理提出了更高的要求。

目前，关于CKD-MBD的临床诊疗规范主要参考美国肾脏病基金会（NKF）于2003年制定的K/DOQI指南[33]、改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）于2009年发布的KDIGO指南[34]，中华医学会肾脏病学分会专家组于2013年制订了《慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导》[13]。基于我国CKD-MBD诊断和治疗的现状，有必要在以上指南或指导的基础上，加大对CKD-MBD基础知识和基本概念的普及，开展更多的相关循证医学研究，建立健全其临床诊断方法和标准，制订出达标范围，规范治疗方法。

[参考文献]

[1] Zhang L，Wang F，Wang L，et al. Prevalence of chronic kidney disease in China：a cross-sectional survey [J]. Lancet，2012，379（9818）：815-822.

[2] 陈孜瑾，陈楠.从KDOQI到KDIGO指南解读慢性肾脏病矿物质和骨异常[J].中国实用内科杂志，2011，31（12）：927-929.

[3] Pavik I，Jaeger P，Ebner L，et al. Secreted Klotho and FGF23 in chronic kidney disease stage 1 to 5：a sequence suggested from a cross-sectional study [J]. Nephrol Dial Transpl，2013， 28（2）：352-359.

[4] 田艳.慢性肾脏病-矿物质和骨异常的发病机制与治疗进展[J].国际移植与血液净化杂志，2015，13（5）：7-10.

[5] 陈锐，吴国锋，钟倩娴，等.高通量透析在终末期糖尿病肾病中的疗效分析[J].中国医药科学，2016，6（6）：170-172，208.

[6] 管文瑜，姜丽丽，魏玉丹，等.镁与慢性肾脏病矿物质-骨代谢异常关系的研究进展[J].中国老年学，2017，37（1）：252-254.

[7] 陈浩，杨帆，贾璞，等.骨化三醇对骨质疏松家兔血清和骨组织维生素D水平影响的研究[J].临床和实验医学杂志，2016，15（1）：1-3.

[8] 赵国栋，谢荣章，叶伙梅，等.全段甲状旁腺激素联合钙磷测定在慢性肾脏病患者中的应用价值[J].海南医学，2017，28（6）：915-916.

[9] 李娟，胡玉清，梁萌，等.高通量透析模式對改善维持性血液透析患者高血压及甲状旁腺激素的影响[J].中国医药导报，2016，13（27）：19-22.

[10] 刘越，张艳梅，赵虎，等.FGF23-Klotho与骨代谢异常的相关性[J].中华检验医学杂志，2017，40（11）：839-843.

[11] 李佳丽.慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱与FGF23、Klotho、BMP-7、铁调素研究进展[J].国际泌尿系统杂志，2014，34（4）：600-603.

[12] 李萍，陈晓农.血清骨硬化蛋白在慢性肾脏病矿物质和骨异常中的应用[J].中华肾脏病杂志，2015，31（9）：711-714.

[13] 王莉，李贵森，刘志红.中华医学会肾脏病学分会《慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导》[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2013，22（6）：554-559.endprint

[14] 赵黎，金娟，龚建光，等.骨源性碱性磷酸酶测定在慢性肾脏病患者肾性骨病诊断中的意义[J].实用医学杂志，2016，32（18）：3070-3072.

[15] 李利英，曲丽.高通量血液透析对尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进患者的甲状旁腺素和钙磷代谢的影响[J].临床和实验医学杂志，2015，（20）：1716-1719.

[16] 朱明华，朱强，王旭彦，等.血清甲状旁腺激素和碱性磷酸酶在CKD-MBD诊疗中的价值[J].现代中西医结合杂志，2016，25（27）：3048-3050.

[17] 陈楠.CKD-MBD的诊断是否必须依赖骨活检[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2015，24（2）：150-151.

[18] 杨洁，康建国，吕艳伟，等.慢性肾脏病骨矿物质代谢和骨转换生物化学标志物临床分析[J].中国医药，2016， 11（6）：868-873.

[19] Babayev R，Nickolas TL. Bone disorders in chronic kidney disease：an update in diagnosis and management [J]. Semin Dialysis，2015，28（6）：645-653.

[20] 李健.慢性肾脏病矿物质-骨代谢异常非侵入性检查进展[J]. 国际泌尿系统杂志，2014，34（5）：764-769.

[21] 王梅.慢性肾脏病矿物质与骨异常处理的核心问题[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志，2015，24（5）：453-454.

[22] 曾巧，石宏斌.维持性血液透析患者高磷血症的治疗[J].中国临床研究，2016，29（8）：1134-1138.

[23] 范亚平.CKD-MBD临床管理目标值的探索：血钙血磷和PTH[J].中国血液净化，2017，16（6）：367-369.

[24] Lundquist AL，Nigwekar SU. Optimal management of bone mineral disorders in chronic kidney disease and end stage renal disease [J]. Curr Opin Nephrol Hy，2016，25（2）：120-126.

[25] 付平，舒英.慢性肾脏病矿物质与骨异常防治中的细节掌控[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2015，24（5）：455-456.

[26] Jablonski KL，Chonchol M. Chapter 53–management of mineral and bone disorders in chronic kidney disease patients [J]. Chronic Renal Disease，2015：646-662.

[27] 杨才，蔡艳，白云霞，等.骨化三醇不同治疗剂量对慢性肾脏病5期并发矿物质和骨代谢异常的疗效分析[J]. 当代医学，2015（9）：81-82.

[28] 张凌，常靓.西那卡塞在CKD-MBD中的应用[J].临床药物治疗杂志，2017，15（4）：7-10.

[29] Peres LA，Pércio PP. Mineral and bone disorder and vascular calcification in patients with chronic kidney disease [J]. J Bras Nefrol，2014，36（2）：201-207.

[30] Staude H，Jeske S，Schmitz K，et al. Cardiovascular risk and mineral bone disorder in patients with chronic kidney disease [J]. Kidney Blood Press R，2013，37（1）：68-83.

[31] 刘锋，周广宇，王雪婷，等.利塞膦酸钠治疗老年慢性肾脏病伴骨质疏松的疗效与安全性评价[J].中国骨质疏松杂志，2016，22（6）：735-740.

[32] Cannata-Andía JB，Carrillo-López N，Rodriguez-García M，et al. Mineral and bone disorders in chronic kidney disease [M]// Management of Chronic Kidney Disease. Spr?inger Berlin Heidelberg，2014：223-239.

[33] Bailie GR，Massry SG，National Kideny Foudation. Clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease： an overview [J]. Pharmacothe?rapy，2005，25（12）：1687-1707.

[34] Kidney Disease Improving Global Outcomes （KDIGO） CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis，evaluation，prevention，and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder（CKD-MBD）[J]. Kidney Int，2009，76（suppl 113），1-130.

（收稿日期：2017-10-22 本文编辑：李岳泽）endprint