2012～2016年我国六城市神经保护剂用药现状调查

王慧媛+杨莉+赵志刚

[摘要] 目的 通過调查我国6个城市神经保护剂的使用现状及用药趋势，初步评价神经保护剂使用的合理性，为促进药物合理使用提供基础参考数据。 方法 数据来源于2012年1月～2016年12月中国药学会医院药学专业委员会“医院处方分析合作项目”收集的我国6个城市中84家各级样本医疗卫生机构的抽样处方，对患者用药情况进行分析。 结果 5年来，6个城市神经保护剂销售金额呈逐年上升趋势。患者男女比约为5∶4，患者年龄1～118岁，主要集中在50～90岁，占75.00%。用药科室分布主要集中在神经内科（24.92%）、神经外科（11.17%）、老干部科（8.47%）、急诊科（7.62%）和心内科（5.33%）。原始诊断占前5名的是：脑梗死（3.17%）、脑出血（1.45%）、脑血管病（0.91%）、头部外伤（0.50%）和脑梗死后遗症（0.41%）。2016年各亚类药品销售金额中，神经营养因子类（520万元）>细胞膜稳定剂（510万元）>钙离子拮抗剂（280万元）>谷氨酸释放抑制剂（260万元）。药品消耗金额排名前5名分别为神经节苷脂（390万元）、鼠神经生长因子（330万元）、丁苯酞（260万元）、依达拉奉（220万元）、桂哌齐特（200万元）。各城市之间用药品种差别很大，每个地区有其各自的用药倾向。 结论 我国6个城市神经保护剂应用存在临床滥用现象，应在保证药物有效性和安全性的基础上，合理经济地使用药物。

[关键词] 缺血性脑卒中；神经保护剂；用药现状

[中图分类号] R95 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）01（c）-0046-06

[Abstract] Objective Based on the investigation of the current situation and trend of the use of Neuroprotective Agents in six cities in China， to preliminarily evaluate the rationality of the use of Neuroprotective Agents， in order to provide the basic reference data for promoting the rational use of drugs. Methods The data were from sampling prescription of 84 samples of medical and health institutions at all levels in 6 cities （Beijing， Tianjin， Shanghai， Guangzhou， Hangzhou， Chengdu） in China collected in“The Hospital Prescriptions Cooperation Project” of Hospital Pharmacy Committee of Chinese Pharmaceutical Association from January 2012 to December 2016， and the patient′s medication situation was analyzed. Results During the five years， the sales amount of Neuroprotective Agents in six cities increased year by year. The ratio of men to women was about 5 to 4， with the patients aged between 1 and 118 years old， mainly in the 50 to 90 years old， accounting for 75.00%. The distribution of drug departments were mainly in neurology （24.92%）， neurosurgery （11.17%）， old cadre department （8.47%）， emergency department （7.62%） and cardiology （5.33%）.The original diagnosis accounted for the top five： cerebral infarction （3.17%）， cerebral hemorrhage （1.45%）， cerebrovascular disease （0.91%）， head trauma （0.50%） and cerebral infarction sequel （0.41%）. The amount and kind of drug sales in 2016， Neurotrophic Co-Stimulating （5.2 million yuan） > Membrane Stabilizer （5.1 million yuan） > Calcium Antagonists （2.8 million yuan） > Glutamate Release Inhibitors （2.6 million yuan）. The top 5 drug consumption figures were respectively Ganglioside （3.9 million yuan）， Mouse Nerve Growth Factor （3.3 million yuan）， Butyl Phthalide （2.6 million yuan）， Edaravone （2.2 million yuan）， Cinepazide （2 million yuan）. There was a wide variation in drug use among cities， and each region had its own tendency to use drugs. Conclusion In general， there are clinical abuses in the application of Neuroprotective Agents in six cities in China， which should be used rationally and economically on the basis of ensuring the efficacy and safety of drugs.endprint

[Key words] Ischemic stroke； Neuroprotective Agents； Medication status

脑卒中是威胁人类健康三大疾病之一，具有高患病率、高复发率、高致残率、高死亡率的特点，目前已经成为我国人口死亡和致残的第一位原因，急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，占全部脑卒中的60%～80%。迄今为止，尚没有一个公认的、被指南所推荐的药物[1-2]，神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实（我国Ⅰ级推荐，B级证据[3]），其探索工作仍任重而道远。本研究在文献收集分析基础上进行真实世界研究，涉及的神经保护剂主要包括六大类14种代表药物，药品类别是根据《新编药物学》（第17版）[4]及世界卫生组织（WHO）的解剖学、治疗学及化学分类系统（ATC）[5]的编码分类原则，参照《中华人民共和国药典临床用药须知：2010年版，化学药和生物制品卷》[6]，并结合“医院处方分析合作项目”收集数据的实际情况整理得出。

1 资料与方法

本研究所采用的全部数据来源于2012年1月～2016年12月中国药学会医院药学专业委员会“医院处方分析合作项目”收集的我国6个城市（北京、天津、上海、广州、杭州、成都）中84家各级样本医疗卫生机构的抽样处方。“医院处方分析合作项目”采用随机抽样的方法，从项目组各地区合作医院的门诊、急诊和病房中，每个季度随机抽取10个工作日，即每年随机抽取40个工作日的全部处方信息，采取整群随机抽样加人工干预的方法，整理处方中患者性别、年龄、诊断、就诊科室及处方药品名称、用法用量、取药数量和金额等信息等作为样本数据，对处方数据进行整理和计算。

2 结果

2.1 医院情况

本次调查涉及医院共84家，其中北京地区19家、上海地区21家、天津地区9家、杭州地区12家、广州地区13家、成都地区10家。其中三级医院71家、二级医院10家、一级医院3家。共调查处方2 803 512张。

2.2 2012～2016年应用神经保护剂患者性别分布

本研究中5年应用神经保护剂的患者总数呈逐年显著上升趋势，由2012年38.5万人次上升到2016年61.9万人次，增加了60.78%。各年男性患者均高于女性，男女比约为5：4，且呈逐年上升。见表1。

2.3 2012～2016年应用神经保护剂患者年龄分布

本次调查中发现，各个年龄段均应用神经保护剂，患者年龄最小1岁，最大118岁，各年龄段人数均逐年增加。主要集中在年龄段为50～90岁，占75%，但年龄<50岁的人数占比逐年增加，临床应重视此年龄段的用药监测。见表2。

2.4 2012～2016年神经保护剂用药人次前10位科室分布

调查发现，神经保护剂使用科室中，以2016年为例，分布主要集中在神经内科（24.92%）、神经外科（11.17%）、老干部科（8.47%）、急诊科（7.62%）和心内科（5.33%），科室与各药品适应证基本相符。神经内科、神经外科和老干部科合计的用药人次占总用药人次的45%，且这些科室用药人次均呈逐年递增趋势。见表3。

2.5 前14位应用神经保护剂患者处方原始诊断

与脑血管病相关的14种诊断中，均应用了神经保护剂，应进一步探讨药品的适应证与诊断的恰当性。原始诊断占前5名的是：腦梗死、脑出血、脑血管病和头部外伤、脑梗死后遗症。见表4。

2.6 2012～2016年6个城市神经保护剂的销售金额及增长情况

2014年6个城市年销售金额均保持在2500万～3000万元，到2015年和2016年呈现分化状态，其中北京、上海、广州和杭州均呈现继续快速上升、各城市年增长率保持8%～15%；成都和天津呈略有下降趋势，成都降幅分别为3.95%和9.73%，天津降幅分别为2.37%和3.74%。在2012～2014年间神经保护剂年销售金额除北京略有下降外，其余5个城市均呈逐年大幅递增趋势，如：2012～2014年天津年增长率分别高达106.57%和42.52%；成都年增长率分别高达50.21%和12.89%。见表5。

2.7 各亚类总用药金额及增长情况

在各类神经保护剂中，神经营养因子类药物的应用占据明显优势地位，销售金额逐年递增，2016年稍有下降，但仍然保持第一位。在此次调查数据中，其5年平均金额高达47万元，尽管占比增长率较低，但其销售主导地位不容忽视，且各地区销售金额居于前五，均有该类药物的具体品种，并普遍呈现增长趋势，如鼠神经生长因子、小牛血去蛋白提取物、脑蛋白水解物。细胞膜稳定剂销售金额5年间保持每年较快幅度增长，并稳居第二位；钙离子拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂呈平稳增长，位居第三和第四位。

2.8 2012～2016年6个城市神经保护剂各药品总用药金额及构成比例

按2016年用药金额前5位依次为：神经节苷脂、鼠神经生长因子、丁苯酞、依达拉奉和桂哌齐特。神经节苷脂自2012～2016年，销售金额一直稳居第一位并远高于其他各药，2016年最高时达近4千万元。鼠神经生长因子五年间呈大幅上升趋势，一直稳居第二位。小牛血去蛋白提取物2012～2014年稳步上升，并稳居第三位，但2014～2016年大幅下降至第六位。丁苯酞由2012年第七位，五年间大幅快速上升至2016年第三位。依达拉奉、桂哌齐特和长春西汀由2012年销售金额相当，五年间保持平稳增长，增长幅度依达拉奉>桂哌齐特>长春西汀，截至2016年12月分别排名第四、五、七位。脑苷肌肽五年间平稳上升，位居第八位。尼莫地平5年间平稳下降，并位居第九位。见表7。

2.9 2012～2016年6个城市年药品销售金额排名前5位药品统计endprint

各城市的调查中发现，各地具体品种方面城市间差异较大。被中国指南推荐的丁苯酞口服剂型主要在北京应用，且销量排名第一；杭州、广州、天津均有应用，但排名相对靠后；而未进入成都和上海的销售前5位。

北京2016年销售金额前5位为丁苯酞（口服）、依达拉奉、桂哌齐特、长春西汀、神经节苷脂，分别占神经保护剂处方金额27.19%、16.04%、15.42%、12.89%和11.29%。丁苯酞（口服）在2014年增长率达到27.25%，使得其在2014年销售金额突然上升至第一位，并且2014～2016年连续3年在临床使用中占有绝对优势、销售金额稳居第一位。依达拉奉保持逐年上升趋势，2016年增长率为22.47%，位居第二。桂哌齐特用量平稳，长春西汀和神经节苷脂总体用量呈下降趋势（注：药品若未做特殊剂型说明，均为注射剂）。

成都2016年销售金额前5位为：脑苷肌肽、依达拉奉、鼠神经生长因子、小牛血去蛋白提取物和桂哌齐特，分别占神经保护剂的19.59%、19.04%、13.72%、13.61%和9.92%。脑苷肌肽、依达拉奉、鼠神经生长因子和桂哌齐特总体呈上升趋势，小牛血去蛋白提取物在2013年金额增长率为108.65%，2014年位居销量第一，随后呈逐年下降趋势，2016年增长率为-41.17%，下降至第四。

广州2016年销售金额前5位为：神经节苷脂、鼠神经生长因子、桂哌齐特、小牛血清去蛋白和丁苯酞（口服），分别占神经保护剂的21.77%、16.84%、11.86%、11.62%和7.81%。五种药中，小牛血清去蛋白在2016年销量大幅下降达-32.42%，其余4种销量均为稳步上升。神经节苷脂销量增幅最大，2014年增长率达18.73%。

杭州2016年销售金额前5位为：神经节苷脂、鼠神经生长因子、丁苯酞（口服）、桂哌齐特和长春西汀，分别占神经保护剂的32.03%、30.37%、10.06%、5.80%和5.27%。神经节苷脂2013年增长24.27%，鼠神经生长因子2015年增长36.29%，二者均呈大幅稳步上升。

上海2016年销售金额前5位为：依达拉奉、鼠神经生长因子、神经节苷脂、桂哌齐特、长春西汀，分别占神经保护剂的20.38%、19.17%、17.52%、9.87%和9.51%。依达拉奉、鼠神经生长因子、神经节苷脂3种药品，连续5年保持销售前3位。依达拉奉注射液在2015年跃居第一，并2016年连续两年保持第一位，销量在2016年高达752万元。

天津2016年销售金额前5位为：神经节苷脂、小牛血清去蛋白、鼠神经生长因子、丁苯酞（口服）和桂哌齐特，分别占神经保护剂的29.88%、21.39%、12.93%、8.22%和8.12%。神经节苷脂的销售金额大幅高于其他阿药品，在2013年、2014年和2016年均保持第一位。小牛血清去蛋白注射液在2015年出现大幅下滑，到2016年降幅达到24.5%。见图1。

3 讨论

本研究中发现神经保护剂在我国6个城市的使用率较高，但这种方法没有证据基础。检索到全球有美国、日本、中国、英国、欧洲、巴西、南非等共11个国家和地区发表了急性脑卒中和脑梗死相关的治疗指南。在11个指南中，除中国外均不推荐进行神经保护药治疗，这也应该成为各国脑卒中和脑梗死治疗的共识。而神经保护剂仅在《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[3]中推荐，即在临床工作中，依据随机对照试验结果，个体化应用丁苯酞（Ⅱ级推荐，B级证据），神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高質量临床试验进一步证实（Ⅰ级推荐，B级证据）。有4个国家（美国[7]、新加坡[8]、南非[9]、澳大利亚[10]）不推荐应用，1个国家（欧洲[11-12]）证据不足、仅用于临床试验；5个国家（英国[13-14]、巴西[15]、加拿大[16-17]、日本[18]、韩国[19]）的急性脑卒中和短暂性脑缺血的诊断和管理指南中，未提及应用神经保护剂，可见神经保护剂在世界范围内的认可程度相当低，而在我国临床中长期大量应用与各国指南不一致。对于国内外研究结果的相互矛盾，提示神经保护剂有效性仍存在很大争议，需要进一步的大样本临床研究证实神经保护药在脑梗死患者中的有效性和安全性。

总体来看，神经保护剂在国内外指南（除中国外）均未做推荐，但是我国现状是广泛应用并逐年增加，存在不合理性，所以我国6个城市神经保护剂存在临床滥用现象。2012～2016年全国84家样本医院把神经保护剂作为脑卒中和脑梗死一线药物，且用药品种多、频度高、应用地区广泛、消耗金额大。2016年，北京、上海、广州常用的神经营养类辅助用药的消耗金额均超过3600万元，其中排名第一的神经节苷脂在各地区的消耗金额为3900万元；排名第二的鼠神经生长因子的消耗金额为3300万元。因此医院应加强管理，尽量减轻患者的经济负担。从结果中提示各地区用药的不一致性，没有体现出各自药品的优势和适用性。与国外相比，我国的神经保护剂治疗在急性脑梗死的整个治疗过程中占有重要位置，但因许多药品没有统一的循证结论，不同地区不同医院的治疗习惯也不相同，导致治疗方法无法统一。因此应规范和提高我国急性脑梗死的整体诊治水平，以达到降低致死、致残率，提高患者生存质量的目的。

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（收稿日期：2017-10-20 本文編辑：李岳泽）endprint