胆道系统印戒细胞癌的临床病理特点及预后状况分析

夏丹丹+王润洁+刘超英

[摘要] 目的 分析膽道系统印戒细胞癌的临床病理特点及预后状况。 方法 回顾性分析11例于2007年5月～2016年10月在南京医科大学附属无锡市人民医院经病理确诊为胆道系统印戒细胞癌病例的临床病理资料，并随访其预后生存情况，随访截至2016年12月26日。 结果 11例胆道系统印戒细胞癌患者中，男5例，女6例，男女比例为1∶1.2。患者发病年龄43～78岁，平均62.4岁。临床表现以右上腹不适[9例（81.8%）]、黄疸[7例（63.6%）]为主。发病部位为胆囊者7例（63.6%）。合并胆囊炎8例（72.7%）、胆结石7例（63.6%）。病理类型中腺癌伴印戒细胞癌较多[9例（81.8%）]，单纯印戒细胞癌较少[2例（18.2%）]。病理低分化6例（54.5%），伴远处转移8例（72.7%）。11例均行手术治疗，行化疗2例。截至随访结束日期，明确预后结局患者中死亡6例（75%），生存2例（25%）。总生存期为0～56个月，平均19.3个月。 结论 胆道系统印戒细胞癌临床罕见，常起病于中老年人群，胆囊部多发，临床表现以右上腹不适及黄疸为主，合并胆囊炎、胆结石可能为发病相关因素，病理类型以腺癌伴印戒细胞癌多见，恶性程度较高，患者确诊时多为肿瘤中晚期，手术为主要治疗方法，放化疗获益有待进一步研究，总体预后较差。

[关键词] 胆道系统；印戒细胞癌；病理；预后

[中图分类号] R733 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）01（b）-0096-05

[Abstract] Objective To analyze the clinical pathological characteristics and prognosis of signet-ring cell carcinoma of biliary tract. Methods The clinical pathological data of 11 patients who were diagnosed as signet-ring cell carcinoma of biliary tract in Wuxi People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from May 2007 to October 2016 was analyzed retrospectively， and the prognosis conditions of patients were followed up until December 26， 2016. Results Among 11 cases of patients with signet-ring cell carcinoma of biliary tract， there were 5 cases of male and 6 cases of female， the male to female ratio was 1∶1.2， the episode age was 43-78 years old， with an average of 62.4 years old， the main clinical symptoms were discomfort of right upper quadrant [9 cases （81.8%）] and jaundice [7 cases （63.6%）]. In the pathological location， there were 7 cases （63.6%） in gall bladder. There were 8 cases （72.7%） combined with cholecystitis， 7 cases （63.6%） combined with biliary calculus. In the pathological patterns， adenocarcinoma combined with signet-ring cell carcinoma was more [9 cases （81.8%）]， single signet-ring cell carcinoma was less [2 cases （18.2%）]. There were 6 cases （54.5%） of low-differentiated and 8 cases （72.7%） with distant metastasis. All 11 cases took operative treatment， 2 cases received chemotherapy. At the end of the follow-up period， among the patients with definite prognosis， 6 cases （75%） were dead， 2 cases （25%） were survived. The overall survival time was 0-56 months， with an average of 19.3 months. Conclusion Signet-ring cell carcinoma of biliary tract is rare in clinic， which is commonly started from the middle aged and elderly population， the main pathological location is gallbladder， the main clinical symptoms are discomfort of right upper quadrant and jaundice， combining with cholecystitis and biliary calculus may be the related factors of morbidity， the main pathological pattern is adenocarcinoma combined with signet-ring cell carcinoma， the malignant grade is high， the patients are often in the middle and advanced stage when they are diagnosed， the operation is the main therapeutic method， the benefit of chemoradiotherapy still needs further research， the overall prognosis is bad.endprint

[Key words] Biliary tract； Signet-ring cell carcinoma； Pathology； Prognosis

根据世界卫生组织（WHO）分类（2010），印戒细胞癌是一种特殊组织学分型的黏液分泌型腺癌，镜下肿瘤细胞胞质丰富、核被挤压于胞质一侧的特征，呈“印戒”样得名。胆道系统主要包括胆囊、胆囊管、左右肝管、肝总管、胆总管、壶腹部。胆道系统印戒细胞癌临床较为罕见[1]，目前国内外报道不足200例。为进一步提高对胆道系统印戒细胞癌的认识，本研究对11例胆道系统印戒细胞癌患者的临床资料进行回顾，并分析其临床病理特点及预后情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2007年5月～2016年10月在南京医科大学附属无锡市人民医院11例经病理确诊为胆道系统印戒细胞癌患者的临床病理资料，包括年齡、性别、发病部位、病理类型、病理分级、侵犯转移情况、肿瘤临床及病理分期、临床表现、血液肿瘤指标、既往肿瘤病史、合并其他胆道疾病、手术情况，其中病理分期参考美国癌症联合会（AJCC Cancer staging Manual 2010）TNM分期系统分期。

1.2 方法

查阅11例病理确诊为胆道系统印戒细胞癌患者的病历资料，并进行电话随访了解患者预后总体状况，包括辅助化疗与否、总生存期（OS）、预后结局。电话随访截止日期为2016年12月26日。对病例临床病理特点及预后状况进行分类统计和分析。其中，预后结局分析以明确预后结局例数为总体，其余均以11例总病例数为总体。总生存期以术后确诊日期为起点，以随访截止时患者生存时间或死亡为终点。

2 结果

2.1 基本分布

本组共11例患者，其中男5例，女6例，男女比例为1∶1.2，年龄43～78岁，平均62.4岁，以50岁以上[9例（81.8%）]为主。见表1。

2.2 临床特点

11例病例中，发病部位为胆囊者7例（63.6%）、胆管2例（18.2%）、壶腹部2例（18.2%），临床表现为右上腹不适9例（81.8%）、黄疸7例（63.6%），有既往恶性肿瘤史5例（45.5%），合并胆囊炎8例（72.7%）、胆结石7例（63.6%）。已检血液肿瘤指标者，糖类抗原19-9（CA19-9）升高6例（66.7%），癌胚抗原（CEA）升高2例（22.2%），糖类抗原125（CA125）升高1例（11.1%）。见表1。

2.3 手术及辅助化疗情况

11例患者均行手术治疗，其中根治性手术3例（27.3%），姑息性手术8例（72.7%）。淋巴结或远处转移8例（72.7%）。围术期死亡2例（18.2%）。随访成功病例（6例）中，行术后辅助化疗者较少，为2例，其总生存期分别为13个月（亡）、53个月（生存）。见表1。

2.4 病理特点

术后病理类型示腺癌伴印戒细胞癌较多[9例（82.8%），图1]，单纯印戒细胞癌较少[2例（18.2%），图2]；病理分化程度中，低分化/Ⅲ级6例（54.5%），示恶性程度较高。临床分期中，Ⅲ期6例（54.5%），Ⅳ期3例（27.3%），提示本组患者发病时肿瘤临床分期较晚（表1）。

2.5 预后状况

本组11例患者，2例围术期死亡，3例失访，共随访成功6例。截止电话随访结束时，8例明确预后结局患者中，死亡6例（75%），生存2例（25%）。因1例生存患者随访结束时术后仅1个月（序号12），故不考虑作预后生存分析。余7例明确预后结局患者中，OS为0～56个月，平均19.3个月。其中，Ⅱ期患者平均OS为54.5个月，Ⅲ期为4.33个月，Ⅳ期为6.5个月（表1）。

3 讨论

胆道系统印戒细胞癌发病率低，是临床较为罕见的恶性肿瘤疾病。既往国内外相关文献以临床个案报道为主[1-7]，尚未有研究进行大规模统计分析，且本病发病机制尚不明确，因此，提高对此类疾病的临床病理特征及预后情况的认识以进行更为精准有效的诊治尤有必要。

胆道恶性肿瘤多为中老年起病[8]。前述Tuncel等[3]报道628例胆囊恶性肿瘤中有24例病理类型为印戒细胞癌，平均发病年龄为63岁，男女比例1∶6.3。Yamazoe等[2]报道其国内胆囊印戒细胞癌发病年龄为67.8岁，男女比例为7∶12。本组病例中50岁以上起病较多，平均发病年龄为62.4岁，与此两篇文献报道较为相仿，本组男女比例为1∶1.2，亦提示女性占比偏高。

有国外学者将胆结石考虑为胆囊印戒细胞癌的诱发或加重因素之一[1，9]。Yamazoe等[2]报道19例患者中合并胆结石16例（84.2%）。本组病例中合并胆囊炎、胆结石的患者比例分别为72.7%、63.6%，提示在一定程度上支持此推论。另外，本组病例中45.5%的患者合并既往恶性肿瘤病史，尚无充分证据支持其为此类疾病发病相关因素，需待相关研究进一步分析。既往文献报道本病起病部位多为胆囊，胆管部报道较少[4-7]，胆道壶腹部文献寥寥。本组病例发病部位为胆囊者亦较多，为7例（63.6%），胆管、壶腹部均2例（18.2%），与文献报道相近。

血液肿瘤指标方面，目前本病部分个案报道中，患者血清CA19-9改变未示明显升高特征[1，4，7，10]。本组病例患者CA19-9升高者较多，为6例（66.7%），其余肿瘤指标变化无特异性，提示CA19-9可能与本病有潜在关联，其确切相关性有待进一步研究证明。

病理方面，Tuncel等[3]研究得出胆囊印戒细胞癌病理类型有50%为腺癌伴印戒细胞癌。本组11例术后病理类型示腺癌伴印戒细胞癌较多[9例（82.8%）]，结果相仿。病理分化程度中低分化/Ⅲ级6例（54.5%），提示此类疾病恶性程度较高。另外，印戒细胞癌类型特殊，侵袭性强[1，3]，区分原发和转移性肿瘤较困难，常需借助免疫组化染色[10]。另有报道胆囊印戒细胞类癌1例[11]，其形态与印戒细胞癌相似，而印戒细胞癌较之更具广泛黏膜累及，核异性明显，S-100、CgA等阳性特征，提示需加鉴别。endprint

既往报道提示胆道恶性肿瘤的外科治疗为提高5年生存率的唯一手段[8]，R0切除（显微镜下无残留）是唯一有可能治愈胆囊癌的方法[12]。本组病例中2例Ⅱ期患者（序号4、8）经手术治疗后，总生存期分别为53、56个月，后者截至随访结束日期仍生存，提示手术治疗可能为提高胆道系统印戒细胞癌5年生存率的有效手段。

目前本病暂无化疗获益情况相关报道。既往资料显示单一化疗一般不能延长胆道恶性肿瘤患者存活期[8]。近年来随着肿瘤药物研究及临床治疗的进步，化疗对此类患者的疗效渐显。研究报道联合吉西他滨、氟嘧啶及铂类化合物可提高胆囊癌患者生存期[13]，其中胆管癌可从吉西他滨方案辅助化疗中收益，胆囊癌及壶腹癌明显收益[14]。新文献报道胆囊癌平均中位生存期<6个月[12，15]。本组1例Ⅳ期化疗患者（序号4）生存期为13个月，大于近年文献报道胆囊癌不足6个月的平均中位生存期[12，16]。提示化療很可能为提高胆道系统印戒细胞癌患者预后生存的有效治疗方法。

靶向治疗方面，目前研究报道厄洛替尼对胆道系统恶性肿瘤可能有效[17]，其他关于表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、抗EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗）、HER-2抑制剂、VEGF抑制剂（贝伐珠单抗）等临床研究均未有明确获益结论[18]。仍需大量新研究了解胆道系统恶性肿瘤包括印戒细胞癌发生分子机制，开发新的靶向治疗药物。

放射治疗方面，单独放疗不能控制肿瘤进展，却能延长患者术后存活时间[8]，但对胆囊癌晚期患者效果有限[12]。

胆道系统印戒细胞癌为胆道系统恶性肿瘤的一种，在无具体标准治疗方案的前提下，笔者认为可一定程度上暂行参考胆道系统恶性肿瘤当前研究结论、诊疗趋势及相关个案报道进行指导性诊治，如诊断方面主要依靠临床症状（腹痛、胆道梗阻、消瘦）、实验室检查（血清CA19-9变化）[19]、影像学诊断（B超、CT、MRI、PTC、ERCP、PET/CT结果）[8，19-20]及病理结果等，治疗以手术及化疗为主。在肿瘤研究进展日新月异的今天，综合性、个性化的诊疗方案尝试也许会为胆道印戒细胞癌更精准、高效的诊治带来新收获。若新的研究能在胆道印戒细胞癌产生的分子生物学机制方面有更深层次的结论，或能为其诊治进展翻开里程碑式的篇章。

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（收稿日期：2017-08-04 本文編辑：张瑜杰）endprint