艾塞那肽治疗并发代谢综合征的儿童Prader—Willi综合征1例体会

方海宁+于飞

[摘要] Prader-Willi综合征是一种极易引起儿童、青少年肥胖的基因组印记性疾病，由于过度进食、肥胖所引发的高血压、高血糖、血脂异常等代谢综合征症候群会严重影响患儿的生存率及生活质量。本文对一例经基因确诊的9岁Prader-Willi综合征并发代谢综合征的患儿使用人胰高血糖素样肽-1受体激动剂——艾塞那肽治疗前后血压、体重、生化、肝脏影像学、睡眠呼吸监测等数据进行分析。艾塞那肽治疗6个月后，患儿食欲减少，饱腹感增加，体重及体重指数下降，血压下降，低密度脂蛋白胆固醇下降，高密度脂蛋白胆固醇升高，肝脏CT值上升，呼吸暂停低通气量指数下降，耐受性好。本研究为此类患儿的治疗提供了新的可能的选择。

[关键词] Prader-Willi综合征；代谢综合征；艾塞那肽；非酒精性脂肪性肝病；阻塞性睡眠呼吸暂停低通气量综合征

[中图分类号] R596.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）01（c）-0159-04

[Abstract] Prader-Willi syndrome is a genomic imprinting disease that is highly susceptible to childhood and adolescence obesity， multiplex syndromes of metabolic syndrome such as hypertension， hyperglycemia and dyslipidemia due to overfeeding and obesity will seriously affect the survival rate and quality of life of children. In this paper， a case of genetically diagnosed 9 years old Prader-Willi syndrome child complicated with metabolic syndrome is reported to analyse the data of blood pressure， body weight， biochemistry， liver imaging and sleep apnea monitoring before and after treatment of human glucagon like peptide -1 receptor agonist-exenatide， this child's appetite decreased and the satiety increased， body weight and body mass index decreased， blood pressure decreased and stable in the normal range， low density lipoprotein cholesterol decreased， high density lipoprotein cholesterol increased， the CT value of the liver increased， apnea hypoventilation index decreased and tolerance was good after 6 months of exenatide treatment. This study provides a new possibility for the treatment of such children.

[Key words] Prader-Willi syndrome； Metabolic syndrome； Exenatide； Nonalcoholic fatty liver disease； Obstruction sleep apnea-hypopnea symdrome

Prader-Willi 綜合征（Prader-Willi syndrome，PWS）是人类父源15号染色体q11-13 区域异常导致的基因组印记性疾病[1]，又称肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征。因累及多个系统，临床表现随年龄增长而动态变化，临床诊断率较低，年长儿可发展为重度肥胖而由此引发代谢综合征，严重影响了患儿的生存率及生活质量。仅靠生活方式干预对PWS 的体重影响微乎其微，而针对儿童肥胖的药物治疗可使极重度肥胖及生活方式干预治疗失败的儿童获益[2]。人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂因其具有降低糖化血红蛋白及减重作用使得研究人员把其作为肥胖治疗的候选药物。本文将探索艾塞那肽这一首个FDA获准的GLP-1受体的激动剂在治疗一例并发代谢综合征的PWS患儿的临床效果及安全性。

1 病例资料

患儿，男，9岁1个月，因“体重迅速增长2年”于2016年10月19日15：30收入湖北省妇幼保健院儿童内分泌遗传代谢科。患儿为G5P2（母亲选择性流产3次，孕期无保胎）足月顺产，出生体重3.6 kg，出生时严重窒息，伴喂养困难及肌张力低下，曾在当地医院反复行脑瘫康复训练，5个月抬头，6个月翻身，2岁坐，3岁走，语言、智力发育落后，生后至近2年前身高、体重与同龄、同性别儿相比中上等，近2年食量明显增加，体重迅速增长，约20 kg/年，伴生长加速，约10 cm/年，有头晕、头痛，夜间不能平卧，有呼吸费力，需半卧位及辅助翻身，于半年前在当地医院查血压升高，最高160/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），间断口服氨氯地平、尼群地平降压治疗，血压未能降至正常。既往于2009年行隐睾手术，于5岁左右有不明原因发热持续1个月，有情绪激动、易激惹及攻击行为。家族中外祖父、祖父有高血压病，均中年起病。入院查体：血压120/88 mmHg，身高：134.5 cm，体重：97 kg，体重指数（BMI）：53.6 kg/m2，臀围：138.5 cm，腹围：125 cm，头发浅棕色，眼裂偏小，上翘，虹膜浅黄色，腭弓稍高，双肺呼吸音稍粗，无啰音，心音有力，腹部、腰间、下肢可见紫纹，双腹股沟区可见手术疤痕，右侧睾丸2 mL，左阴囊至左腹股沟区可及15 cm×13 cm×8 cm包块，质软，可还纳，左睾丸未触及，阴茎埋藏，皮肤皱褶部位无色素沉着。双侧通贯手，左足内翻，双下肢外旋，扁平足。endprint

辅助检查结果如下。肝功能正常。肾功能：尿酸424 μmol/L，偏高。血脂：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.73 mmol/L，升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.93 mmol/L，下降，三酰甘油1.73 mmol/L，糖化血红蛋白6.3%。甲状腺功能：正常范围，立位RASS：正常范围，卧位RASS：血管紧张素Ⅱ 7076 pg/mL，升高，皮质醇节律正常。性激素全套：睾酮0.068 ng/mL，卵泡刺激素3.52 mU/mL，黄体生成素0.5 mU/mL，雌激素11.15 pg/mL，泌乳素10.8 ng/mL，尿微量白蛋白81 mg/L，升高。口服葡萄糖耐量试验提示正常糖耐量，胰岛素分泌正常水平。垂体MRI平扫+增强：垂体体积偏小。肝胆脾胰双肾肾上腺CT：普遍重度脂肪肝。心脏彩超：左心扩大。主动脉、肾动脉、冠状动脉CTA：未见明显血管狭窄、畸形，室间隔增厚，纵膈、心包周围脂肪沉积。下腹部MRI：左腹股沟斜疝，睾丸体积偏小，明显向右推移。骨龄：10～11岁。肺功能：中度限制性通气障碍。睡眠呼吸监測：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）（重度）。外周血染色体核型分析：46，XY。染色体微阵列分析（CytoScan HD基因芯片）：拷贝数变异类型：缺失，染色体与基因组位置：arr[hg19] 15q11.2q13.1（22，770，421-28，823，722）×1，CNV大小：6.1 Mb。

诊断：PWS综合征、代谢综合征（高血压病、高血压心脏病、重度脂肪肝、睡眠呼吸暂停综合征）、埋藏阴茎、左腹股沟疝。入院后给予口服卡托普利（开博通）12.5 mg，2次/d，苯磺酸氨氯地平（络活喜）5 mg，1次/d，控制血压；二甲双胍肠溶片（格华止）：0.85 mg，2次/d改善胰岛素抵抗；阿司匹林片150 mg，1次/d抗血小板聚集。治疗1周后患儿血压仍波动在160/120～140/105 mmHg，体重继续增加，在签署知情同意书并上报我院医学伦理委员会批准后加用艾塞那肽针（百泌达）5 μg，早晚餐前30 min皮下注射，继续治疗1周后患儿血压降至110/70 mmHg并持续稳定在正常范围，且主动觅食行为消失，食量较前减少，有饱腹感，能自行停止进食，夜醒次数明显减少。1月后加至10 μg，早晚餐前30 min皮下注射。治疗6个月后，患儿体重从基线时97 kg降至82.4 kg，BMI从基线时53.6 kg/m2 降至48 kg/m2，降低5%。LDL-C从基线时2.73 mmol/l降至1.86 mmol/L，HDL-C从基线时0.67 mmol/l升高至1.18 mmol/L。患儿尿酸水平从基线时424 μmol/L降至339 μmol/L。肝脏CT值从基线时22 Hu升至28.5 Hu，肝/脾CT值从基线时0.488升高至0.62，即脂肪肝程度由重度改善为中度。呼吸暂停低通气指数（AHI）从基线时55次降至38次，夜间最低氧饱和度（LSaO2）由基线时57%升高至70%。患儿在艾塞那肽治疗第3天时出现非注射部位的风团，伴瘙痒，给予开瑞坦口服可消退，间断出现4次，治疗半月后未再出现风团，治疗6个月未诉恶心、呕吐，无腹泻，无头晕、头痛，无低血糖发生。

2 讨论

PWS因摄食过量和威胁生命的病态肥胖，成为遗传性疾病中导致症状性肥胖的最常见原因[3]。肥胖被认为是高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常、非酒精性脂肪性肝病、高血压、心血管疾病的危险因素[4]，也是PWS发生代谢综合征的中心环节。PWS主要的死亡原因是未获控制的肥胖导致的相关并发症[5]，因此控制体重是控制PWS发生代谢综合征等致死性并发症的关键。GLP-1是小肠L细胞分泌的一种肠促胰素，其生理功能包括：葡萄糖依赖性的增加胰岛素的分泌；抑制胰高血糖素水平；同时减少食物摄入，减慢胃排空及增加饱腹感[6]。GLP-1是一种内源性饱腹激素[7]，能通过减慢胃排空增加饱腹感，同时激活下丘脑GLP-1受体而抑制食欲，从而达到减轻体重的目的[8]。基于上述作用，GLP-1可能作为很有前途的药物用于PWS的治疗[9]。PWS患者中，一种名为ghrelin的促生长激素分泌受体的配体水平显著升高并强有力的增加了人的食欲，参与胃口、体重和生长激素分泌的调节[10]，而GLP-1能强效降低ghrelin血浆浓度，进而抑制食物摄取[11]，这为GLP-1受体激动剂用于PWS患者控制食欲及减轻体重提供了可能的理论基础。本例患儿接受治疗初期即有食欲下降，治疗6个月后体重减轻。但最近的一项研究表明，艾塞那肽治疗6个月尽管降低了PWS青少年的食欲，但并没有降低体重及BMI，也没有观察到ghrelin水平的下降[12]，提示GLP-1对PWS患儿食欲的抑制作用可能还有其他机制，GLP-1对PWS的减重效果亦可能与治疗时间的长短相关。

肥胖的PWS患者比非肥胖PWS患者高血压的发生率提高12%[4]，本例患儿经影像学及实验室检查可排除其他继发性因素，考虑为肥胖相关的高血压。有研究表明表明GLP-1受体在胰岛细胞，肺、脑、胃、肾、肝及心脏中广泛表达，而心肌和血管内皮细胞是心血管系统中更精确的表达部位，多个临床前研究支持天然GLP-1对心血管系统可能的保护作用[13]，在极重度肥胖的青少年患者中应用艾塞那肽治疗的临床研究中也观察到收缩压的显著下降[14]，且有研究表明GLP-1受体激动剂艾塞那肽及利拉鲁肽均具有独立于减轻体重以外的降血压作用[15]。艾塞那肽可能的的降血压机制是：艾塞那肽能促进钠排泄，控制近端肾小管钠的重吸收，通过增加血管内皮细胞一氧化氮的产生改善血管舒张，从而恢复内皮功能，恢复缺血性损伤[16]。本例患儿在艾塞那肽治疗1周、体重尚未改变时即有收缩压及舒张压的稳定下降，并维持至观察期结束，符合GLP-1受体激动剂有独立于减轻体重以外的降血压作用的观点。尽管有多篇文章报道GLP-1受体激动剂对合并糖尿病的PWS患儿血糖、体重获益的改善，但对PWS患儿的血压影响的报道罕见。艾塞那肽PWS患者的血压的影响及作用机制尚需深入的研究。endprint

作为代谢综合征的另一重要组分，HDL-C水平下降亦在本例PWS患儿就诊时被发现，同時与血脂升高程度并不完全相符的重度脂肪肝及心包周围脂肪沉积在初诊时经影像学证实。有多项研究表明艾塞那肽治疗可降低TG及LDL-C，保护肝细胞[16-17]。与此观察相同，本例患儿的血脂谱亦从艾塞那肽治疗中得到改善，且脂肪肝程度由重度改善为中度。已有证据表明人肝细胞中存在GLP-1受体，且实验证实暴露于GLP-1受体激动剂可导致肝细胞的脂肪减少：GLP-1通过抑制内质网应激反应的功能失调阻止肝细胞脂肪酸相关的脂肪变性，同时通过活化大分子以及分子伴侣介导的细胞凋亡来减少脂肪酸在肝细胞的堆积[18]，这些发现为GLP-1蛋白能够阻止非酒精性脂肪肝性肝病患者的肝细胞发生进一步脂肪变性提供了可能的理论基础。

PWS患儿在婴幼儿期即可合并睡眠紊乱或睡眠呼吸暂停（OSA），而肥胖会进一步加重睡眠呼吸暂停的程度，并有引发猝死的风险。虽然生长激素治疗可改善峰流率、肺活量和强迫呼气流率， 并使呼吸暂停时间及次数减少从而改善呼吸功能，但合并严重阻塞性睡眠呼吸暂停是使用生长激素治疗的禁忌证[19]，正压通气是治疗OSAHS的主要方法，但非住院患者不易实现，依从性差。故而对合并OSAHS的PWS患者的睡眠管理关键而富有挑战，GLP-1受体激动剂为OSAHS患者提供了可能的应用选择，本例中艾塞那肽治疗呼吸暂停及低通气量情况明显改善。值得关注的是患儿夜醒次数在治疗1周内即有减少，即在体重改善之前呼吸状况已经得到改善，虽有研究表明GLP-1受体激动剂利拉鲁肽对OSA患儿的AHI改善与体重减轻的程度有关[20]，但目前国内外对GLP-1影响OSAHS的研究为之甚少，GLP-1对呼吸系统的作用机制尚待进一步研究。

艾塞那肽治疗常见的相关不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、头晕、头痛、神经过敏、胃酸、注射部位疼痛等，在PWS患者中艾塞那肽耐受性良好[9]。本例患儿除了出现非注射部位的风团，并在治疗半月后症状未再出现，且无其他副作用的反馈。

艾塞那肽能够抑制该例合并代谢综合征的PWS患儿的食欲，控制并降低其体重、BMI，降低并稳定患儿血压，改善患儿血脂谱、减轻脂肪肝，减轻其OSAHS的严重程度，且耐受良好，具有控制血糖以外的改善多种代谢指标的作用，但目前对艾塞那肽运用于PWS患者的治疗研究有限，作用机制及确切效果尚需前瞻性、大样本的分析。

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（收稿日期：2017-09-29 本文编辑：李岳泽）endprint