阿司匹林联合呋塞米引起糖尿病肾病患者痛风急性发作1例的药物治疗评价

2018-03-07 07:59程希蒋学华龙恩武
中国医药导报 2018年2期
关键词:药学监护药物治疗糖尿病肾病

程希+蒋学华+龙恩武

[摘要] 长期糖尿病患者往往合并多种疾病,在治疗药物的选择上需全面考量。临床药师参与1例糖尿病肾病患者诊疗全过程,结合肾功能情况,关注药物相互作用,对阿司匹林联合呋塞米引起痛风急性发作的不良反应,及时干预调整药物治疗方案,保证用药的安全性和有效性,并对患者进行正确用药和生活方式指导,使其血糖水平和痛风症状得到良好控制,提高了患者的依从性。临床药师发挥自身专业优势,协助医生优化治疗方案,在合理用药工作中发挥重要作用。

[关键词] 糖尿病肾病;痛风;药物治疗;药学监护

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2018)01(b)-0164-05

[Abstract] Long term diabetes patients are often associated with a variety of diseases, the choice of therapeutic drugs need to be comprehensively considered. Clinical pharmacists participate in the whole process of diagnosis and treatment of one patient with diabetic nephropathy, in combination with renal function, pay close attention to drug interactions. To the acute attack of gout caused by Aspirin combined with Furosemide, clinical pharmacists timely intervene and adjust the drug treatment program to ensure the safety and effectiveness of medication. The patient was given correct medication and lifestyle guidance, so that the blood sugar levels and gout symptoms were well controlled, and the compliance of the patient was improved. Clinical pharmacists give full play to their professional advantages, optimize treatment plan to assist the doctors, and play an important role in rational drug use.

[Key words] Diabetic nephropathy; Gout; Drug therapy; Pharmaceutical care

糖尿病肾病(DN)是糖尿病的主要微血管病变,也是1型和2型糖尿病最常见的合并症之一,为终末期肾衰竭的重要原因。痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病,与嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症(HUA)直接相关。目前,HUA已被证实是肾功能异常进展的独立危险因素[1]。有文献报道,2型糖尿病(T2DM)患者的血尿酸水平明显高于正常人群,HUA对T2DM患者DN的发生和发展起到加速作用[2]。本文通过作者参与1例DN伴痛风急性发作患者的诊疗过程,对临床药师在该类患者中的药物治疗及药学监护进行探讨和总结,为临床合理用药提供参考依据。

1 病例资料

患者,女,81岁,10+年前诊断为糖尿病,5+年前间断出现双下肢水肿。10+ d前无明显诱因出现口角向右歪斜,左颊部疼痛不适,伴左耳心放射痛,感头晕、双下肢乏力,2017年8月21日四川省人民医院门诊以“1、糖尿病;2、脑梗死?;3、高血压病;4、冠心病?”收入院。既往病史:高血压病史10+年,收缩压最高达220 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);痛风病史8+年,高脂血症病史10+年。查体血压(BP):148/94 mmHg,体型肥胖,心脏浊音界向左增大。双下肢膝关节以下重度凹陷性水肿。身高148 cm,体重81 kg,体重指数(BMI)36.97 kg/m2,腰臀比0.96,双侧足背动脉搏动可扪及。入院随机指尖血糖19.9 mmol/L,血酮0.2 mmol/L。肌酐92.3 μmol/L,肾小球滤过率(eGFR)50.6 mL/min(CKD分期Ⅲa)[3-4],血尿酸543 μmol/L。糖化血红蛋白(HbA1c)10.7%,血糖(OGTT,空腹10.10 mmol/L,餐后0.5 h 16.20 mmol/L,餐后2 h 21.10 mmol/L);C肽:空腹2.59 ng/mL,餐后2 h 5.25 ng/mL;尿常规:白细胞46.1个/μL,上皮细胞86.0个/μL,细菌1912.4个/μL。生化:总胆固醇(TC)5.32 mmol/L,三酰甘油(TG)2.12 mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)3.52 mmol/L。

入院后给予甘精胰岛素(12 U,qn,ih)联合门冬胰岛素(早中晚餐前各6 U,ih)降糖治疗,辅以抗氧化、营养神经等药物改善糖尿病的并发症状,厄贝沙坦片(0.15 g,qd,po)控制血压,阿托伐他汀钙片(10 mg,qn,po)降脂,阿司匹林肠溶片(100 mg,qd,po)抗血小板治疗降低心脑血管意外的风险,呋塞米片(20 mg,qd,po)改善肾功能不全引起的双下肢水肿。前3 d血糖情况控制不佳,在11.8~18.2 mmol/L间波动,调整甘精胰岛素剂量为14 U,加用阿卡波糖片(50 mg,tid,po)改善餐后血糖状况。入院第6天,血糖控制在8.3~9.7 mmol/L之间。停用门冬胰岛素,甘精胰岛素剂量改为15 U,加用瑞格列奈片(1 mg,tid,po)控制餐后血糖。入院第8天,患者訴左足拇趾关节处剧烈疼痛,以夜间23:00最严重。查看拇趾关节红肿,皮温高,考虑为痛风急性发作。给予秋水仙碱片(0.5 mg,bid,po)缓解症状,碳酸氢钠片(0.9 g,tid,po)碱化尿液,停用呋塞米和阿司匹林。入院第10天,趾关节肿痛较前缓解,加用硫酸氢氯吡格雷(75 mg,qd,po)。入院第11天,关节肿痛明显缓解,查得血尿酸447 μmol/L,肌酐 91.6 μmol/L,停用秋水仙碱。情况好转,准备出院。经治过程主要药物见表1。endprint

2 讨论

2.1 痛风急性发作的药学原因分析

阿司匹林是非甾体类抗炎药(NSAIDs)的经典代表,是目前被国内外指南推荐的用于心血管疾病一级预防的唯一抗血小板药物。随着临床应用的广泛深入,小剂量阿司匹林(<325 mg/d)升高血尿酸这一不良反应被逐渐重视,其原因可能是阿司匹林抑制肾脏前列腺素合成,使肾血流量减少,eGFR降低,从而抑制尿酸排泄的结果,但共识同时指出相较于心血管疾病的获益,不建议停药[5]。Caspi等[6]研究表明阿司匹林给药剂量为75 mg/d时,能使正常老年人血尿酸水平明显升高,当药物剂量增加到325 mg/d时,血尿酸浓度逐渐回落到基线水平;张海英等[7]实验结果显示小剂量阿司匹林对正常小鼠和高尿酸血症模型小鼠的血尿酸水平有显著提高作用,该影响随着给药剂量的增加而逐渐减弱。

呋塞米是Na+-K+-2Cl-共转运抑制药,主要作用于髓袢升支粗段,能选择性抑制NaCl的重吸收,且不易导致酸中毒,是目前最有效的利尿剂之一。研究发现[8],该类药物可能造成高尿酸血症。这与利尿后血容量降低,细胞外液容积减少,导致近曲小管对尿酸的重吸收增加有关;此外,本类药物和尿酸竞争有机酸分泌途径也是原因之一。

该患者为高龄女性,有痛风病史,入院查得血尿酸543 μmol/L,长期口服小剂量阿司匹林(100 mg,qd),入院后给予呋塞米(20 mg,qd,po),入院第8天出现左足拇趾关节红肿伴剧烈疼痛,考虑为上述两种药物同时使用引起的痛风发作。尿酸在血液中的饱和浓度约为420 μmol/L,超过此浓度时尿酸盐结晶即可沉积在关节及周围组织中,当细胞膜受到尿酸盐刺激后,释放花生四烯酸,经环氧化酶及脂氧化酶两条途径氧化成不同的代谢产物,引起急性炎性反应。

2.2 用药建议

2.2.1 痛风急性发作治疗药物选择

在痛风急性发作期,应首先考虑缓解临床症状,及早(24 h以内)有针对性地使用非甾体类抗炎药(NS?AIDs)秋水仙碱或糖皮质激素,有效抗炎镇痛,提高患者生活质量。

2.2.1.1 非甾体类抗炎药 非甾体类抗炎药包括非选择性环氧化酶(COX)抑制剂和选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂。COX-2抑制剂引起的消化道出血等胃肠道不良反应较非选择性COX抑制剂显著降低,前者可用于有消化道高危因素的患者。应注意COX-2抑制剂可能增加心血管事件发生的危险性,合并心肌梗死、心功能不全者或脑血管病等危险因素者禁用。NSAIDs使用过程中需监测肾功能,严重慢性肾脏病未透析患者不推荐使用。Walsem等[9]的Meta分析结果显示,针对骨关节炎和类风湿关节炎患者,双氯芬酸、萘普生、布洛芬在疼痛缓解程度和心血管不良事件发生率方面差异无统计学意义;双氯芬酸的胃肠道不良反应发生率低于萘普生和布洛芬。另有研究[10]显示,痛风急性发作患者使用此类药物发生心血管风险的概率依次为:依托考昔>罗非昔布>双氯芬酸>吲哚美辛>布洛芬>萘普生。

2.2.1.2 秋水仙碱 对NSAIDs有使用禁忌的患者,建议单独使用低剂量秋水仙碱。低剂量(1.5~1.8 mg/d)与高剂量(4.8~6.0 mg/d)相比,在有效性方面无统计学差异,不良反应发生率更低[11]。肾功能不全者应减量使用,如低剂量起效较慢,可在开始用药第1天合用NSAIDs。该药常见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应,症状出现时应立即停药;秋水仙碱可能引起骨髓抑制,用药期间注意监测血常规[12]。对骨髓增生低下及重度肝肾功能不全者禁用。

2.2.1.3 糖皮质激素 糖皮质激素主要用于对NSAIDs和秋水仙碱不耐受及肾功能不全的痛风急性发作患者,常以关节腔内或局部注射倍他米松、曲安奈德,也可口服泼尼松。短期单独使用糖皮质激素(如泼尼松30~35 mg/d,3~5 d)可以起到与NSAIDs同样的镇痛作用,安全性较好。用药期间注意可能引起血糖血压升高、水钠潴留、感染等不良反应,避免使用长效制剂。患者入院血尿酸升高,表皮生长因子受体(EGFR)50.6 mL/min,高血压、糖尿病、肾功能不全、腔隙性脑梗死伴尿路感染。糖皮质激素禁用于高血压患者,且易引起血糖波动和加重感染;由于NSAIDs的肾毒性和增加心血管疾病风险,对于EGFR<60 mL/min的患者,《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南》[13]指出尽量避免使用该类药物。临床药师建议停用阿司匹林和呋塞米,口服给予秋水仙碱(0.5 mg,bid)缓解症状,碳酸氢钠碱化尿液,并保证足够饮水量,医生采纳。用药期间监测肾功能和血常规,如出现消化道症状应及时停药;注意控制尿pH在6.2~6.9之间。

2.2.2 抗血小板聚集药物的选择

2016年美国糖尿病协会颁布的糖尿病管理标准中,对于心血管疾病的预防指出:具有动脉粥样硬化性心血管疾病史的糖尿病患者,需应用阿司匹林进行二级预防;对阿司匹林不耐受者,可应用氯吡格雷替代。目前研究显示,相较于口服抗凝药物,抗血小板治疗能显著降低既往伴有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)患者的严重血管事件发生风险。我国临床应用较多并通过循证医学充分证实的抗血小板药物包括阿司匹林和氯吡格雷。对于高危患者,氯吡格雷优于阿司匹林;基于出血风险考虑,不推荐两种药物的常规联用[14]。Ringleb等[15]研究在对4496例有严重缺血事件发生患者的3年随访中发现,与阿司匹林比较,氯吡格雷对有更高危心脑血管病复发风险患者优势明显,其使缺血复合终点事件率降低14.9%(P = 0.045)。Bhatt等[16]的研究显示,对于合并糖尿病的患者,氯吡格雷较阿司匹林显著降低了缺血事件发生率。

氯吡格雷是前体药物,属于噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂,通过CYP450酶代谢生成能抑制血小板聚集的活性代谢产物。该代谢物选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板P2Y12受体的结合,干扰ADP介导的血小板活化。氯吡格雷75 mg,qd,重復给药,抑制血小板聚集作用逐步增强并在3~7 d达到稳态。在稳态水平时,每天服用氯吡格雷75 mg的平均抑制水平为40%~60%,一般治疗终止后的5 d内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。该老年患者合并多种心血管疾病危险因素,伴有腔隙性脑梗死,符合心血管疾病一级预防和缺血性脑卒中二级预防的目标人群。阿司匹林在低剂量时升高血尿酸,且可能造成肾损伤和急性肾衰竭,临床药师建议口服氯吡格雷(75 mg/d)替代阿司匹林,用药期间注意胃肠道出血风险。endprint

2.2.3 利尿药物的选择

临床常用的噻嗪类利尿剂(如氢氯噻嗪)和袢利尿剂(如呋塞米)可抑制尿酸排泄,高尿酸血症或痛风患者尽量避免使用。如高尿酸血症患者需使用利尿药可选择螺内酯[17]。螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂,作用于远曲小管和集合管,由于对肾小管其他各段无作用,故利尿作用较弱。国内外研究已证实,螺内酯能降低糖尿病肾病患者的蛋白尿[18-20],其可能的作用机制是螺内酯抑制醛固酮诱导的组织炎症、纤维化及坏死,从而延缓糖尿病肾病的发展。对于慢性肾功能不全患者,接受螺内酯治疗同时合用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB),会增加发生高钾血症的风险,建议从小剂量起始,用药期间监测血钾和心电图。

2.3 药学监护

2.3.1 疗效监护

糖尿病患者除血糖升高外,通常合并代谢综合征,因此,应采取降糖、降压、降脂和抗血小板等综合治疗措施。对于T2DM合并慢性肾病患者,血糖控制目标应遵循个体化原则,一方面避免低血糖发生,另一方面防止血糖过高出现代谢异常及感染。急性痛风常于深夜发作,疼痛进行性加剧,一般在12 h左右达到高峰,数天或2周内可自行缓解。使用NSAIDs、秋水仙碱或糖皮质激素治疗该类患者,在用药后1 h左右可开始评估患者疼痛情况,从而决定是否需要调整用药剂量和频次。

结合该患者情况,临床药师建议采用宽松控制目标,空腹或餐前血糖水平:8~10 mmol/L;餐后2 h或不能进食时任意时点血糖水平:8~12 mmol/L,特殊情况可放宽至13.9 mmol/L[21]。根据《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识》,对HbA1c可适当放宽控制在7.0%~9.0%。血尿酸目标值控制在360 μmol/L以内,但不推荐长期维持在<180 μmol/L的水平。

2.3.2 不良反应监护

由于老年患者交感神经和肾上腺髓质兴奋性阈值增高,使低血糖症状易被掩盖或表现不典型,应密切关注血糖波动情况。一旦患者出现心慌、大汗等症状,立即测量血糖,及时补充葡萄糖等,并嘱患者随身携带糖果应对低血糖的发生。阿托伐他汀需要关注的不良反应为血清转氨酶升高和横纹肌溶解。服药期间患者应定期(每半年)检查肝功能,若出现转氨酶高于正常上限3倍,或无缘由的肌肉酸痛不适,立即停药。

2.3.3 用药教育

临床药师针对患者及其家属进行药物正确使用方法和注意事项的指导。①胰岛素的使用和储存:甘精胰岛素于每日睡前给药,给药部位为腹部、三角肌或者大腿皮下注射,在某一注射区域内,每次注射部位必须轮换。胰岛素应避光,2~8℃冷藏保存,不得冷冻。一旦开始使用,不可再放入冰箱,30℃以下室温保存,避免过热和阳光直射。开始使用后的有效期为28 d。②阿卡波糖片:用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用。可能引起腹胀、腹泻等不良反应。③瑞格列奈:通常在餐前15 min内服用,患者误餐或加餐应针对此餐相应的减少或增加1次服药。④厄贝沙坦:老年高血压患者血压“两峰谷”现象明显,多数患者早晨血压升高,建议服药时间为9:00~11:00。⑤阿托伐他汀:宜在晚间睡前服用,因肝细胞HMG-CoA还原酶在夜间活性增高,晚上服用可产生最大降脂效应。痛风症状缓解后可开始降尿酸药物治疗,建议使用抑制尿酸生成的药物(如非布司他)。

3 结语

DN是糖尿病较严重的慢性微血管病变之一,随着病程的迁延,老年DN患者常合并HUA、高血压、高血脂等一系列心脑血管疾病。本文通过临床药师对1例DN合并痛风急性发作患者整个治疗过程的参与,关注药物相互作用与不良反应,制订和调整用药方案,为患者提供个体化药学服务。同时,做好与患者及其家属的沟通工作,给予正确的用药指导,协助临床医生,发挥临床药师在促进合理用药工作中的优势和重要作用。

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(收稿日期:2017-10-06 本文编辑:张瑜杰)endprint

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