杰弗里·霍尔：揭秘生命昼作夜息的规律

王江山

有人日出而作，日落而息;有人习惯白天睡觉，晚上精神抖擞，这种規律是怎么形成的？生物钟到底存不存在，又是什么原理？2017年的诺贝尔生理学或医学奖为我们揭晓了答案—三位美国科学家杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什、迈克尔·扬因发现了控制昼夜节律的分子机制而获得此奖。那他们是如何发现这种奇妙生物规律的呢？今天，笔者将为大家介绍其中的一位科学家—杰弗里·霍尔。

“爱”果蝇的少年

当杰弗里·霍尔接到通知他获得诺贝尔奖的电话时，还以为遭遇了恶作剧，因为他在多年前就已经退休，早已远离学术界，闲云野鹤很久了。这对任何人来说都是一个巨大的惊喜，而霍尔早年所“深爱”的果蝇，就是这一惊喜的起源。

霍尔出生于纽约布鲁克林，在华盛顿郊区长大，他的父亲约瑟夫·霍尔是一名曾在美联社（Associated Press）工作的记者，负责报道一些高大上的政治新闻。父亲很重视对霍尔的教育，总是鼓励他关注日常生活、认真阅读并对最近发生的事件发表见解。

霍尔被父亲深深地影响了，但他却不准备成为父亲那样的记者—早在他上高中时，就做出了清晰的人生规划：从事医学事业。霍尔学习优秀，1963年，他进入阿默斯特学院学习。本以为自己会如想象般成为一名医学家，一次机缘巧合却给霍尔打开了另一领域的大门。

想要获得学位，就要有正式的研究经验，霍尔兜兜转转，决定跟随遗传学家菲利普·艾夫斯做研究。刚到实验室时，霍尔还有点不以为然，原来，艾夫斯研究的主要内容是果蝇—这是生物学家们最熟悉不过的研究材料了，没什么新奇。可一进实验室，艾夫斯就如此教育霍尔：“你必须爱这些小生物。”

爱果蝇？刚开始，霍尔还有些摸不着头脑，但在随后的学习中，他便从中发现了乐趣。对果蝇了解得越深入，他就越喜爱这些小生物。霍尔花了一年时间分析果蝇基因重组的影响，同时还做了许多关于诱导染色体易位的化学诱变剂的实验。他本想在生物领域混个经验就走，没想到从这些经历中意识到，自己其实对基础生物学更感兴趣。霍尔最终得出了漂亮的实验结果，被老师们集体推荐去华盛顿大学继续进行果蝇遗传学的研究。从此，霍尔就与果蝇结下了不解之缘。

霍尔曾经说，艾夫斯是自己成长过程中极具影响力的人物之一。一个好的老师会激发一个学生真正的兴趣，并鼓励他们在不同的领域产生作为。霍尔也终于从那个盯着《每日邮报》研究新闻的少年，成长为一位“爱果蝇”的生物学家。

鲜有人走的路

1974年，霍尔加入布兰迪斯大学，担任生物学助理教授。在学生们看来，霍尔是个很有特点的人，甚至以其古怪的说教风格而闻名。

此时霍尔29岁，正处于人生的黄金时代，他朝气蓬勃，开始向生物学进军。但此时他却选择了一个有些冷门的领域—时间生物学。这门科学研究生物体内与时间有关的周期性现象，通俗地讲，时间生物学可以看作是研究生物钟的科学。但由于研究生物钟需要耗费大量的时间和精力，还必须进行漫长的实验，许多人望而却步，但年轻的霍尔并不惧怕研究中的困难。

他面临的难题来自其他地方：一方面，许多传统保守的时间生物学家不接受他的研究方法;另一方面，他难以筹到足够的研究经费。第二个方面非常致命，2003年，霍尔当选为美国国家科学院院士，几乎走到了职业生涯的顶峰，即便如此，他的实验室还是在几年后因为经费短缺而关闭了。霍尔无可奈何，在接受采访时表示，生物学的等级和准入机制严重阻碍了研究人员追求真正的研究，资金不应该成为科学家的限制因素，不能让官僚主义阻碍人们在这一领域取得新进展。霍尔还犀利地吐槽，那些所谓的科学明星其实大都名不副实，他们只是表面风光，而很多真正的贡献是那些背负巨大压力却仍进行研究的默默无闻的人创造的。

后来霍尔去缅因大学任教，住在一片荒野上，成了一个真正的隐士，可他并不在意。虽然那时已经60岁高龄，但他却还是每天骑着哈雷摩托车去上班，老爷子是这样说的：每当自己驾驶摩托风驰电掣时，都感觉那些实验室的烦恼也随之烟消云散了。

“捕捉”生物钟基因

长期以来人们都有个疑问，如果一些生物表征是由基因决定的，那么生物的行为也会被基因所影响吗？

在20世纪70年代末，通过与慕尼黑大学的弗洛里安·希尔歇合作，霍尔开始研究果蝇的求偶行为与基因的关系，经过复杂的试验，终于成功地确定了果蝇的神经系统区域。他们发现，果蝇求偶的歌唱行为其实是一种可以量化的特征。在随后的研究中，实验室里的一位博士后研究员发现，这些求偶的歌曲有自己独特的节奏，正常的时间是一分钟。

其实早在60年代晚期，罗恩·科诺普卡就发现过类似的现象：果蝇异常的睡眠-觉醒周期会影响求偶歌的节奏。但这个发现被忽略了，直到霍尔的团队开始进一步研究这个话题。如此看来，昼夜周期真的会影响生物行为。那这和生物钟基因有什么关系？这个基因到底在哪里？

1997年，霍尔与苏珊·里恩、杰埃·帕克、迈克尔·罗斯巴什以及保罗·塔吉特一起，发现了果蝇整个身体细胞中控制生物钟的必要基因，但奇怪的是，它们在果蝇身体的各个部分都有不同的表达水平，我们甚至能在细胞层面上观察到这种变化。这又是怎么回事？它们最终是如何同步起来的？

直到2003年，霍尔终于在果蝇脑部的小腹侧神经元（sLNvs）中发现了使细胞同步的因素—色素分散因子蛋白（PDF），它有助于控制人体的昼夜节律，进而控制细胞内这些基因的运动。正是从这些数据中，霍尔得出结论，该基因所编码的信使核糖核酸（mRNA）和蛋白质含量会随着昼夜节律而变化，而PDF让细胞之间实现了同步。简单来说，他们分离出了一个控制生物正常昼夜节律的基因，发现了这种基因可以编码一种蛋白质，这种蛋白质夜间会在细胞内聚集，白天降解。这样就产生了生物体内的节律机制。不仅如此，他们还发现了这种机制的其他蛋白质组分，从而揭示了细胞内的生物钟是怎样持续工作的。

霍尔所进行的研究，时间跨度很大，实验材料极多，且有无数前人的失败摆在面前，因为谁也无法确定果蝇是否有所谓的“睡眠”，谁也无法确定分离出的基因一定有用。然而，再大的迷茫也不能阻挡他的脚步，真相最终得以显现。这不是因为受到了幸运女神的眷顾，而在于这份坚持不懈的追求和勇气。

隐形的生物钟

我们现在认识到，这种细胞内机制同样作用于其他多细胞生物，包括我们人类。去过国外的人都对倒时差有深刻印象，而在日常生活中，甚至最平常的“熬夜”也足以让我们精神不振，也许我们普通人会把这些情况视作理所当然，而霍尔和他的研究团队则深入研究了其中的奥秘。原来，小到昆虫，大到我们人类，都保持着这种生物节律，并会受到昼夜周期的影响。我们体内真的有一座“生物钟”调节身体状况，因此当我们内部的生物钟与外界有“时差”时，身体就会出现种种信号抗议，甚至诱发疾病。科学家们孜孜以求，终于证实：原来人类的行为也会被基因所控制。难怪有人如此评价2017年的诺贝尔奖：科学家们熬夜证明了，熬夜真的对身体有影响。

“怕什么真理无穷，进一寸有一寸的欢喜。”人类对于生物钟的理解虽还不太深刻，但已经揭开了神秘一角。未来，还有更多问题等待我们去破解。

（责任编辑/朱文超）endprint