氟喹诺酮类抗菌药物应用后的心脏副作用须警惕

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

氟喹诺酮类药物与其他抗菌素的作用点不同，它们以细菌的脱氧核糖核酸（DNA）为靶。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状，使DNA形成超螺旋的酶（称为DNA回旋酶），氟喹诺酮类药物妨碍这种酶，进一步造成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。其抗菌谱广、与其他类抗菌药无交叉耐药、有良好的组织渗透性。以往认为氟喹诺酮类药品不良反应少，仅局限于胃肠道反应、过敏反应方面，对于其对心脏的毒副作用报道较少。

病例

患者，68岁，高血压12年，冠心病6年，陈旧性心肌梗死5年，三年前因活动后心悸、气短伴下肢水肿，经住院治疗诊断为心力衰竭。最近患者因咳嗽、咳痰，心悸，胸闷、气短，不能够平卧入睡，做胸片示右下肺炎，白血球高，做超声心动图示左心室射血分数43%，做B型利钠肽（BNP）3125ng/L，血生化检测正常，心电图示窦性心律，心率112次/分钟，陈旧性前壁心肌梗死图形，伴I、Ⅱ、Ⅲ、AVL、V5、V6导联ST-T缺血性改变，以肺部感染伴心力衰竭入院治疗。

入院后给予头孢霉素静点控制感染，强心、利尿、扩张血管等治疗措施，四天后心悸、气短、胸闷明显好转，心率大约70次/分钟并可以平卧入睡，B型利钠肽（BNP）1678ng/L，咳嗽、咳痰明显好转，入院第5天停用头孢霉素，改为乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液0.3g静脉缓慢滴注，应用乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液当日未见患者有任何不适。

次日在应用乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液10余分钟后患者感到心悸、气短、胸憋、胸闷，立即测血压为150/90mmHg，做心电图示窦性心律，心率100次/分，频繁室性早搏，呈二联律，考虑为输液反应。立即中止输液，给予地塞米松、苯海拉明、吸氧等好转。第3天应用另一批号的乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液治疗，为防止万一，给患者进行心脏监测并在患者床边观察。当乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液滴注不到5分钟，患者又感到心悸、心慌、胸闷、胸憋，心电图显示频繁室性早搏、短阵室性心动过速。立即停止输液，给予患者吸氧，之后患者室性早搏明显减少，一个小时后患者室性早搏消失。细致分析患者发生室性心律失常前后的心电图，发现发生室性心律失常时心电图QT间期较未发生时的心电图有所延长，发生前QT间期0.39，发生室性心律失常时QT间期0.41，考虑该患者发生的心律失常系乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液的心脏毒性作用所致。

复习文献氟喹诺酮类药物对于心脏的毒副作用的认识

一项对加拿大大型处方药计划数据库的回顾性分析结果显示，当前使用氟喹诺酮与严重心律失常风险升高相关（RR1.76），目前，新使用氟喹诺酮与严重心律失常风险升高相关（RR2.23）。研究发现，氟喹诺酮类药物导致的心律失常不是一般的心律失常，甚至可以是尖端扭转型室性心律失常，这是严重的心律失常，可以危及患者性命。研究还发现，之所以发生心律失常，是由于氟喹诺酮类药物具有致QT间期延长的作用，不同氟喹诺酮类药物（当前新使用）与发生的严重心律失常风险是不一样的。

目前，研究表明大环内酯类、氟喹诺酮类抗菌药物都已被证实具有致QT间期延长的作用。表明大环内酯类与氟喹诺酮类抗生素常常是药物引起的患者猝死和尖端扭转型室性心律失常的罪魁祸首。由于QT间期延长使早后除极的幅度增加，易于达到引起单个或成串室早的阈值，触发尖端扭转型室性心律失常。另一方面，心室肌局部复极时程显著延长，使室早在某些方向的传导受阻，易于形成折返，使尖端扭转型室性心律失常得以持续。

美国FDA曾于2012年发表声明，称研究比较了接受阿奇霉素、阿莫西林、环丙沙星、左氧氟沙星和不接受抗菌药物治疗患者的心原性死亡风险。结果表明，与接受阿莫西林、环丙沙星或不接受任何药物治疗的患者相比，接受阿奇霉素治疗5d患者的心原性死亡和全因死亡风险小幅升高，与左氧氟沙星引起的心原性死亡风险相似。

临床研究还发现大环内酯类、氟喹诺酮类抗菌药物导致心律失常与以下因素有关：患者有电解质紊乱，尤其是低镁或低钾。患者有肾功能不全、有QT间期延长，心动过缓，和/或使用抗心律失常药物。近半数大环内酯类、氟喹诺酮类抗菌药物诱发的QT间期延长被认为与药物相互作用有关。药物相互作用主要是抗生素与胺碘酮或安定类药物的作用。

2015年发表在《JAMA Intern Med》的一项研究分析了主动脉疾病和氟喹诺酮之间的关联，包括环丙沙星。这项纳入了1477名因主动脉夹层或动脉瘤住院的患者和147,700名对照者。研究者对参与者过去或目前暴露于氟喹诺酮的情况进行了评价。发现目前使用氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层风险升高相关；既往使用氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层风险升高也相关。

氟喹诺酮类药物的另一种风险是跟腱断裂。2012年发表的一项病例交叉研究试图找到使用哪些药物可能是跟腱炎或跟腱断裂的易患因素；从大型医疗数据库中回顾了超过600万患者的资料，确定有接近29,000名患者有跟腱炎、7600名患者有跟腱断裂。结果显示，可导致跟腱炎发生风险升高的危险因素包括：类固醇使用、糖尿病和肾功能衰竭等；氟喹诺酮类抗生素与跟腱炎相关性的OR为4.3，与跟腱断裂相关性的OR为2.04；跟腱炎风险为48/10万新处方，跟腱断裂风险为6/10万新处方；超过60岁者较年龄更低者的跟腱炎风险更高；BMI＜30kg/m2者的OR为7.7，BMI＞30kg/m2者的OR为2.4。

氟喹诺酮类药品还可以致血糖异常。国内外已有多例左氧氟沙星致低血糖的相关报告，出现此不良反应者多合并糖尿病，但也有无糖尿病者。

复习国内外文献氟喹诺酮类药品的几个品种可能影响糖尿病患者的血糖控制水平。能引起低血糖反应的其他喹诺酮类药物包括：加替沙星、环丙沙星、莫西沙星等。

有研究提示，糖尿病患者使用氟喹诺酮类药品出现血糖异常可能是氟喹诺酮类药品的类反应，不同的氟喹诺酮类药品发生低血糖的风险会有所不同，其中莫西沙星的风险最高。老年糖尿病患者、老年肾功能不全者应用左氧氟沙星时易诱发低血糖，出现低血糖的时间多在用药初期，也有在用药7d后才出现的报告。