三类新药利伐沙班的质量标准研究

赵德春

摘 要：目的：通过药品质量标准研究实验，对新型利伐沙班的药品质量进行研究，确定控制其质量的方法。方法：借助标准的含量测定方法，来测定出利伐沙班的有效成分的含量，并对其加以验证，应用批分析的方法进一步检测，分别对药品的加速稳定性以及光稳定性进行考察，提出控制质量标准的方法。结果：借助稳定性试验可以确定利伐沙班药品的复试时间为36个月。结论：本次实验选用的质量标准检测方法比较可靠，药品的原有成分没有出现过多的变动，药品之中的杂质含量也被被有效控制。

关键词：三类新药；利伐沙班；质量标准；控制方法

抗凝型的药品对于预防一些疾病具有比较好的效果，作为比较常见的抗凝物药品，利伐沙班药品不仅仅能够对血栓类型的疾病起到一定的预防效果，同时还可以治疗一些轻微的血栓性疾病，在对患者的膝关节以及髋关节进行置换的时候，也会应用到利伐沙班这种抑制剂，主要会被应用到手术之后的环节，利伐沙班药品的应用极为广泛，除了以上功能之外，还可以有效帮助患者避免冠脉综合症多次复发。为了提升利伐沙班的药用价值，我国的药品研究人员始终都没有停止对利伐沙班的研究工作，借助利伐沙班来对全新的抗凝药品进行开发，在完成合成利伐沙班的工作之后，药品研究人员会对该药物的质量进行检测，应用的都是科学的质量控制标准，本文提出一种控制利伐沙班的质量的方法，并对其加以检测，现有实验过程如下：

1 材料与方法

1.1 一般材料

本次实验选择的一般材料是利伐沙班药品与常规测定仪器以及常规实验检测材料，同时应用了对照性药品。

1.2 方法

利伐沙班的结构根据其合成路线、试验分析以及IR，UV-VIS，H-NMR，C-NMR和MS多种波谱分析数据确立的。此外，还进行了元素分析。

在合成药品的过程中，药物内部会出现一些杂质，在控制药品质量的过程中，研究人员必须要将三种含量比较多的杂质控制好，这些杂质都属于在合成过程中出现的副产物。

设定的可接受标准以及检测方法能确保药物的规格、质量、鉴别和纯度。使用两种独立的方法进行鉴别试验：HPLC的保留时间与对照品一致，IR 光谱图与对照品一致。对存在的晶型I采用拉曼光谱法进行确认，供试品的光谱图应与晶型I 对照品的拉曼光谱图一致。含量测定，鉴别（HPLC）和各种有机杂质均由反相HPLC法进行梯度洗脱测定。该方法的性能保障通过系统适用性试验进行。微粉化利伐沙班的粒度测定采用湿法进行。

对用于利伐沙班以及微粉化利伐沙班含量，有机杂质，光学异构体纯度，残留溶剂，粒度分布以及晶型I（拉曼光谱法）的检验方法均进行了验证。试验方法均按照ICH 指导原则中关于分析方法验证的规定进行。

利伐沙班对照品为一批放行批次，没有进一步纯化。批号为R-3007 的利伐沙班对照品的鉴别和结构通过红外光谱，ICP-OES，IC和HPLC 法进行确认，同时还进行了水份以及残留溶剂检查。

按照ICH Q1B指导原则，用氙灯照射利伐沙班固体，未观察到光降解产物，说明固体利伐沙班在光照条件下是稳定的。利伐沙班溶液在光照下可观察到有轻微的降解。该溶液在光照下敏感，因此在使用时应注意避光。

采用拟定的试验方法和标准对这些批号所有的指示稳定性的参数进行了测定，包括性状（材料，颜色），溶液的颜色，多晶型，粒度分布，异构体纯度，有机杂质，含量测定和水分。

2 结果

分子式以及相对分子量通过元素分析和质谱分析得到证实。单晶X-衍射结构分析确证了绝对构型，数据显示利伐沙班的手性中心为S构型。根据X-射线的结构分析，计算其理论衍射图，图谱与晶型I的粉末衍射一致。所有数据与化学结构式均一致。验证结果显示检验方法适用于含量测定和单一杂质检测，方法有效。按照质量标準的规定，检验结果均符合，表明各批次样品质量一致性。

该批伐沙班对照品的试验结果见表1。

根据稳定性试验的结果，利伐沙班复试期拟定为36个月。

3 讨论

利伐沙班药品是我国当前药品市场之中推广的一种新型抗凝型药物，之所以需要用利伐沙班来对过去使用传统类型的抗凝药物加以取代，除了受到利伐沙班药品具有的新药性的影响之外，还因为这种全新的具有抗凝性的药品具有以下优势，其药效的起效时间极快，因此患者可以根据药效适当地减少口服该药品的次数，每次服用的时候，需要保持固定的剂量，不需要医疗人员多次调整剂量，操作比较简单。由于该药品产生的副作用比较小，因此对于患者的限制也比较小，利伐沙班药品不会受到过多的非适应症的影响。其还可以充分利用人体内的生物，具有比其他抗生素以及消炎药更为稳定的药品性能，对于一般的血栓类型的疾病都可以起到一定的治疗效果，可以使患者承受比较低的服用风险，属于安全型的抗凝药物。

本文主要针对利伐沙班药品被合成之后的药品质量进行了检定，重点在于对该药品具有的理化性质进行研究，借助对于利伐沙班药品的多种理化特性的了解，完成控制药品质量标准方案的制定工作，抗凝药物具有的多种特性都会对药物的整体质量产生影响，因此必须要借助一定的质量控制方法来对药品的质量进行控制，如果利伐沙班药品的质量不达标，其证明使用的合成方法是不可取的。而借助实验数据可以了解到，本文提出的控制药物质量的方法极为可靠，尤其可以有效控制内部杂质的含量。

从抗凝药物共有的作用机制来看，其一般会对维生素K产生抑制效果，抑制这种维生素K主要为了阻碍人体内的具有依赖性的凝血因子出现活化的倾向，进一步抑制凝血，而本文的研究对象利伐沙班药品拥有的作用机制有所不同，其主要是对Xa可以起到较好的抑制效果，其市场前景也相对广阔。

在选择药品质量检测方法的时候，检测人员要尽量选择具有高灵敏度的方法，以便于实现精准检测的需要，关于利伐沙班药品的研究工作还需要持续下，虽然实验已经可以证明本次选用的控制药物质量的方法是可行的，同时也极为可靠，但是仍旧存在一些削弱控制效果的艺术，在后续的研究中还需要提升质量控制方法的稳定性。

参考文献

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