肢端肥大症的治疗进展

李贞伟

(天津市环湖医院 天津市脑血管病与神经变性重点实验室, 天津, 300350)

肢端肥大症(acromegaly)是一种起病隐袭、进展缓慢的因生长激素(GH)持久过度分泌所引起的内分泌代谢疾病。临床上90%～95%的肢端肥大症患者是由垂体生长激素腺瘤引起的。由于GH持续分泌和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)升高，可以导致骨骼、内分泌和代谢、心血管及呼吸系统的一系列异常改变，出现相关并发症如糖尿病、高血压、心肌肥厚、冠心病、呼吸睡眠暂停综合征等临床表现[1]。肢端肥大症在人群中的总发病率约为70/100万，每年新增病患约为2/100万[2], 其标化死亡率(SMR)是1.72%(95% CI 1.62～1.83)[3]。所以肢端肥大症的治疗目标是切除或控制肿瘤生长以及复发，改善GH的过多分泌，保留残存垂体的功能。目前公认的治愈标准是OGTT血清GH谷值<1 μg/L, 促使IGF-1下降至与年龄及性别相匹配的正常水平，缓解临床症状，控制心脑血管、呼吸系统及代谢等方面的并发症，同时最大限度保留残存垂体的正常功能。对于肢端肥大症的治疗方式目前基本有以下三种，外科手术、药物干预以及放射治疗。

1　肢端肥大症的手术治疗

多年来，手术切除垂体GH腺瘤是肢端肥大症的首选方法，随着不断提高的显微外科技术发展，手术治疗的预后效果也越来越满意。有文献[4]报道，垂体GH微腺瘤手术治愈率约为80%, 但垂体GH巨腺瘤治愈率仅为20%～40%。手术的预后及并发症主要取决于术者手术经验、肿瘤体积大小、侵袭性及术前GH水平。Kreutzer等[5]回顾性分析了57例肢端肥大症患者，所有患者均行经鼻蝶入路手术治疗，术前未给予其他任何治疗，术后采用公认的治愈标准进行评定。术后6周缓解率为48.8%(随机GH水平<2.5 μg/L)、51.4%(OGTT生长激素水平<1 μg/L); 1年缓解率分别为66.7%(随机GH水平<2.5 μg/L)、61.1%(OGTT生长激素水平<1 μg/L)以及70.2%(正常IGF-1水平)。认为影响缓解率的主要因素包括: ① 肿瘤体积大小; ② 肿瘤是否向鞍上生长; ③ 肿瘤对硬膜侵袭程度。其中以肿瘤大小影响最为明显。在生长激素持续性分泌过量的未治愈患者中，血浆GH水平也有显著变化，由术前的(115±127) mU/L下降至术后的(26±33) mU/L(P<0.001)，表示肿瘤基本大部切除[6]。关于手术后复发率在0%～10%, 二次或多次手术预后明显下降，术后缓解率甚至低于10%[7]。手术后缓解率较低的为混合型腺瘤，仅为50%。而小腺瘤术后复发率可高达91%, 较大腺瘤(约50%)为高。Shimon等[8]总结98例患者术后疗效，其中84%微腺瘤、64%大腺瘤达到临床治愈，但是对于肿瘤直径>2 cm的患者治愈率仅有20%, 术前GH<50 μg/L的患者中有85%达到临床治愈，而大于50 μg/L的患者仅为30%。Krieger则认为手术后第l天GH<2 μg/L往往提示预后较好[9], 但是相对于GH来说，血清IGF-1水平下降一般较为缓慢。Arita等[10]对36例患者术后IGF-1进行动态监测发现，术后前2周下降较快，其后2周内缓慢下降渐至峰底，因此认为术后1个月复查IGF-1水平来评价术后生化指标较为可靠。近年来，内镜下经鼻蝶入路手术由于视野佳、创伤小、患者依从性好、平均住院时间短而逐渐成为神经外科专家的首选。而内镜下经鼻扩大术的出现可更加安全有效地切除侵袭性垂体瘤[11]。

2　放射治疗

放射治疗主要是对肿瘤组织采用大剂量辐射，尽可能减少对周边正常组织的影响。伴随显微神经外科手术的发展以及新药物的临床应用，放疗目前主要是作为一种辅助治疗手段，主要用于术后残留、复发及无手术适应证、不耐受或拒绝手术的患者[12]。对于放疗的副作用主要为: ① 垂体功能减退症的高发生率; 可见于高达40%的无功能瘤患者以及近70%的功能性腺瘤患者中[13], 下丘脑-垂体-GH轴最为敏感。② 血清GH水平下降过程中的延迟效应。Barrande等[14]对128例患者(均接受常规放疗，其中104例曾接受过经蝶手术)进行随访，平均时间为11.5年，在常规放疗结束后2年、15年血清GH水平降至2.5 μg/L以下的比例分别为7%、66%。并且随访时间越长，其垂体功能减退症的发病率也越来越高，放疗结束随访10年，患者的FSH/LH、ACTH、TSH缺乏的比例分别是80%、28%、78%。一些研究报道表示随访10年或更长时间的患者治愈率会下降更明显。常规放射治疗即传统的二维放疗并发症发生率高，对激素水平的控制往往需要相当长的时间，因此，近年来立体定向放射治疗/立体定向放射外科逐步替代了常规放疗[15]。γ刀(GKS)治疗较常规放疗预后效果更明显，在一项临床研究中，对接受γ刀治疗的68例患者(其中大多数为初次治疗)进行随访，时间为6～52个月。在随访1年、2年的GH水平达到正常水平的比例为40%、96%，而肿瘤体积缩小52%、87%。Landolt等[16]对术后复发的肢端肥大症患者分别进行г刀和常规放射治疗，并比较其疗效，结果显示常规放疗组和г刀组使生长激素(<5 μg/L)和IGF-1水平正常而所需的时间平均为7.1年和1.4年。

3　药物治疗

除了泌乳素(PRL)分泌肿瘤外，对于其他垂体肿瘤，手术是作为一线治疗的手段。然而，在肢端肥大症和库欣病(CD)患者中，术前使用药物治疗的情况正在增加。在大多数国家，药物治疗是对垂体泌乳素瘤的一线治疗，并且作为对其他分泌垂体瘤(持续性或复发)的二线治疗。对于那些肿瘤不能切除，身体状况差或预测术后效果不理想的情况下，药物治疗常作为首选治疗方式。尽管目前很少有研究评价术前药物干预的益处，但是术前的药物治疗可改善术时临床症状，降低手术麻醉风险以及增加治愈率等。近些年来，关于肢端肥大症的药物治疗得到了长足的发展，目前常用的治疗药物主要有以下3类: 多巴胺激动剂、生长抑素类似物、生长激素受体拮抗剂。对于药物治疗的适应证可以包括: 拒绝或不适合手术的患者、侵袭性垂体瘤术后存在残留、或者放疗后尚未达到最大效果以及围术期的应用等。而药物治疗的目的是控制血清GH、IGF-1水平、控制肿瘤体积大小、改善患者临床症状及降低死亡率等。

3.1　多巴胺激动剂(DAs)

多巴胺激动剂因为能控制绝大多数患者的PRL水平，因此在临床上最先被用于治疗垂体PRL腺瘤，多巴胺受体广泛地分布于中枢神经系统、胃肠道中，主要有D1、D2两种形式，多巴胺激动剂一般与D2受体结合，从而抑制垂体瘤分泌GH。溴隐亭作为非选择性DA, 是被最早用于治疗肢端肥大症的药物，需要的剂量很大，但仍很难使患者的GH水平降至正常。新型多巴胺类药物(卡麦角林、喹高利特)是选择性D2受体激动剂，其半衰期较长，因而抑制GH分泌的作用较溴隐亭显著提高, DAs的优势在于价格低廉并且可以口服。Sandret等[17]对已发表的研究进行数据汇总分析，共150例单用卡麦角林(CAB)治疗肢端肥大症的患者，其中48%患者GH降至正常, 34%患者IGF-1降至正常。多巴胺激动剂的临床副作用包括恶心乏力、胃肠道反应、睡眠异常、鼻塞、体位性眩晕等，但程度一般较轻。如果从小剂量开始给药并缓慢加量并且随餐同服，可以减少其副作用发生。目前的临床研究发现，对于服用大剂量卡麦角林治疗帕金森病的患者，心脏瓣膜病变的发生率呈上升趋势。但是目前临床报道中未发现有溴隐亭及卡麦角林治疗垂体激素分泌性腺瘤导致的患者心脏瓣膜受损的情况。总之，对于肢端肥大症患者，多巴胺激动剂效果肯定，特别是新型多巴胺类药物效果会更更好。此类药物主要应用于同时分泌GH和PRL的垂体瘤以及治疗前IGF-1水平低于750 ng/mL的患者，并且可以口服治疗以及价格便宜。但是目前溴隐亭已经基本被新型多巴胺类药物取代。

3.2　生长抑素类似物(SSA)

垂体生长激素的分泌可被下丘脑分泌的生长抑素抑制，在正常人及肢端肥大症患者，生长抑素可以抑制GH、促甲状腺激素(TSH)、胰腺及胃肠道激素的分泌。生长抑素(SST)是通过与靶组织中特异性的膜受体的结合而发挥其生物学功效的，而GH腺瘤主要表达SST亚型2受体和SST亚型5受体(占90%～95%), 其血浆半衰期很短为1～3 min, 并且只能静脉注射，所以很难在临床上得以应用。于是人们研制出了药效更长的生长抑素类似物，第一代包括奥曲肽LAR和兰瑞肽(一种缓释奥曲肽)，它们被认为作用相当，并且在生长抑素受体亚型的亲和力上仅有细微区别，对于GH和IGF-1分泌正常的50%到60%的患者来说，生长抑素类似剂是有效的，并且对于肢端肥大症造成的头痛症状也可能有效。其副作用包括胃肠症状，胆石症/胆汁淤积，高或者低血糖还有心动过缓。此外, 2014年一项大型、双盲、对照的头对头研究表明新一代生长抑素类似物帕瑞肽与奥曲肽相比具有更好的疗效[18]。对于咽喉管壁增厚或者睡眠呼吸暂停的患者，术前应用生长抑素类似物治疗可以降低围手术期的患病率。一方面，通过术前用药一部分患者肿瘤体积缩小; 一项包括99例患者的前瞻性研究显示, 75.5%的患者在应用奥曲肽LAR治疗一年后，肿瘤体积缩小超过25%, 仅有2.1%肿瘤体积增加。此研究[19]还表明，治疗后血清IGF-1水平是肿瘤缩小的最佳预测指标，IGF-1水平越低，肿瘤缩小越明显。另一方面，术前用药可以改善患者心脏功能、降低血糖、控制血压等。生长抑素类似物治疗肢端肥大症的优点如下: ① 对大多数患者疗效肯定; ② 可缓解头痛，改善患者症状和体征; ③ 可缩小多数肿瘤体积。其缺点包括: ① 价格相对贵，并且需要肌肉注射，使用不方便; ② 可促使血糖升高和降低血清胰岛素浓度; ③ 胃肠道不良反应相对多。

3.3　生长激素受体拮抗剂(GHRA)

目前肢端肥大症的治疗手段多种多样，但仍有少部分患者症状体征未能得到良好的控制。GHRA不同的作用机制，从而拓展了肢端肥大症治疗的途径。临床研究证实, GH受体通常以二聚体形式存在于机体中。一个GH分子发挥生物学作用是通过1、2两个不同位点与其受体结合。目前唯一的GHRA(Pegvisomant, 培维索孟)是一种通过基因合成的GH类似物，通过阻断GH受体二聚体形成，进而抑制GH在靶组织发挥作用，其作用主要为抑制GH的活性而非GH分泌。临床研究认为足够的剂量可以将超过90%的肢端肥大症患者的血清IGF-1降至正常范围之内，但是PEG的价格昂贵，并且由于GHRA不直接作用于GH腺瘤，而是作用于GH受体，因此不能抑制肿瘤生长。已知的不良反应包括头痛、类似感冒症状、红斑、转氨酶异常和注射部位的脂肪萎缩。因此，临床上它仅仅作为其他治疗方法都无效的患者的辅助治疗方法，包括那些对SSAs反应不佳或不能耐受, SSAs导致糖尿病加重或需要多种药物治疗的患者。

3.4　联合用药

由于单类药物治疗的局限性，近些年联合药物治疗有了新进展。上述三类药物作用机制不同，由于单药治疗的局限性不能达到满意效果时，可以将2类或以上的药物联合应用，从而在生化控制、临床控制以及肿瘤大小控制等方面取得更好的预期效果，或者取得更高的治疗效益/成本比。联合用药方案主要有: SSA+PEG方案、SSA+CAB方案、PEG + CAB 方案等，都取得了良好的治疗预期效果。

4　总　结

随着诊治技术的不断进步，以及多学科协作的更加密切，相信生长激素瘤的常用治疗手段能够进一步提高内分泌缓解率，缩短内分泌缓解所需时间并减少并发症的产生[20-24]。垂体生长激素肿瘤的管理是多学科的，手术仍被认为是大多数肢端肥大症患者的首选治疗，但是药物治疗发挥着越来越重要的作用。医学/药理学治疗在控制激素产生的垂体腺瘤中扮演着重要的角色，特别是对于那些不适合手术、拒绝手术以及术后复发的肢端肥大症患者[25-26]。对于药物治疗不能耐受，并且肿瘤为侵袭性或残留肿瘤体积较大患者中，放射治疗可以作为一种优先的方案。近年来，肢端肥大症的治疗模式及策略也逐渐在变化，治疗的目标是尽可能达到临床及生化治愈，因为疾病的预后与其生化指标是否正常密切相关[27-28]。近些年来新的药物治疗方向是联合用药，但是这种联合治疗对于GH和IGF-1在靶组织中的作用以及对肢端肥大症患者的患病率和总体病死率的影响仍有待深入的研究。总之，临床上应采取个体化的治疗方案，同时要考虑到经济和后期的长期效应，并且能够为患者、家庭以及社会所接受。使患者最稳定有效的得到生化控制、症状控制、最大程度的改善生活质量、延长预期寿命。

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