亚低温治疗对急性呼吸窘迫综合征影响的新进展

马兰兰 汤展宏

广西医科大学第一附属医院重症医学二病区（南宁 530021）

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种由多病因触发的弥漫性肺泡炎症及肺泡间质水肿，进而出现低氧血症的一类综合征，其本质就是MODS在肺部的发生，病情进展快、治愈困难、病死率高［1]。随着ARDS新的治疗手段不断出现，但ARDS临床病死率未能明显降低，治疗难度仍较大，因而探求更安全有效的治疗手段一直是当前研究的热点。临床上的亚低温是指核心温度范围控制在28～35℃，20世纪90年代VILLAR等病例对照研究中第一次发现亚低温对脓毒症伴ARDS有改善作用，自此以后学者逐步研究亚低温治疗在ARDS中的运用，治疗中随之也引发一些并发症，人们对其探讨一度处于低沉阶段。近年来，亚低温的治疗领域逐渐扩大，其理论支持根源也逐渐完善，基础及实验研究显示亚低温对ARDS有治疗作用，有少量临床研究证实了亚低温在ARDS中的应用价值，但亦有临床观察研究得出急性肺损伤早期低体温患者预后较差的结论［2]。但亚低温能否用于ARDS的肺保护及其保护机制仍处于研究探索中。亚低温治疗机制复杂，可能由于受损细胞对温度具有敏感性［3]、应激系统［4]有关。本文主要从ARDS发生的可能机制、亚低温治疗机制、临床应用以及并发症等方面阐述最新研究进展，旨在对ARDS的治疗及并发症的预防提供新思路。

1 急性呼吸呼吸窘迫综合征发生的可能机制

1.1 损伤作用肺组织受到直接或间接损害，肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞间黏附作用减弱，肺-血管屏障衰弱，水、气失衡，形成弥漫性肺水肿。血管内皮生长因子VEGF缓慢释放入血在正常机体内维持一定的生理稳态。致病因素作用下，VEGF进入内皮细胞，导致肺-血管屏障通透性大大增强，甚至发生肺水肿。最新研究显示，一些VEGF的异构体对ARDS可能有治疗作用，可能与其抗血管生成有关［5]。

1.2 炎性介质、细胞因子和肿瘤坏死因子机制机体内中性粒细胞及炎性因子的激活损伤肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，都是导致ARDS的因素，沉默肺中性粒细胞可以减轻急性肺损伤。近年ARDS中巨噬细胞的致病作趋多，FAN等［6]显示肺泡巨噬细胞通过对肺部其他免疫细胞群体的影响而在肺部炎症发展中起重要作用，细胞死亡和组织炎症形成阳性反馈循环，最终导致放大的炎症，促使疾病发展。研究［7]显示，肿瘤坏死因子（TNF-α）能够介导细胞凋亡，促使内皮细胞通透性扩增，与MicroRNAs有关。

1.3 炎症通路机制ARDS的发病的起始环节与Toll样受体（toll-like receptor，TLR）的表达、激活有密切的关系［8]。近年，TLR4及其相关炎症信号通路在ARDS中的作用逐渐引起了关注。本课题组前期大量研究发现：TLR4介导的免疫固有反应扩大；TNF-α持续分泌引起的炎症爆发反应；肺泡面活性蛋白A等修复因子的减少，最终导致炎症网紊乱，加剧肺部炎症。大量研究显示，TLR-TLR之间相互作用有着重要生理病理意义，不同受体分子之间可通过相互作用，从而使肺炎症反应维持在较长水平［9-10]。

2 亚低温治疗ARDS的保护机制

2.1 降低新陈代谢速率，平衡氧及糖正负平衡亚低温能降低机体新陈代谢，降低氧自由基水平，促使供需平衡［11]。国内学者研究显示，亚低温能通过改善溶酶体功能和自噬通量免于缺氧/缺糖/再灌注诱导的损伤［12]。亚低温还可通过改变蛋白起保护作用，研究［13]显示，亚低温通过修饰PAR-相关蛋白表达来治疗氧葡萄糖剥夺诱导的细胞死亡。总之，亚低温治疗机制复杂，但临床疗效确实存在。

2.2 下调炎性和负性物质的形成研究发现，亚低温治疗可操控中性粒细胞聚集，本课题组还发现通过TLR通路调节TNF-α、ILs的产生，抑制炎症失控反应。XIA等［14]研究表明短期轻度低温可降低肺顺应性和肺血管阻力，增加全身抗炎反应，甚至能减轻肾脏病理损伤犬ARDS模型犬的肾脏病理损伤。

2.3 抑制细胞的凋亡机体受到外界环境的刺激可能导致细胞凋亡，机体炎症反应中由TNF介导的细胞坏死性凋亡最为常见。细胞凋亡还涉及基因调控方面，USHIO等［15]研究表明NF-κBp65是亚低温的重要介质，RNA结合蛋白RBM3在亚低温期间的表达被NF-κBp65活性上调，保护细胞免于凋亡。最新国外一项Western blot结果表明，亚低温减弱细胞凋亡诱导因子的核转位，抑制聚聚合酶-1的过度活化以减少DNA损伤［13]。

3 亚低温治疗的临床应用

3.1 降温开始的时机及持续时间20世纪年代末，亚低温作为其他治疗方法无效的终末选择，一直认为早期运用亚低温治疗效果最佳。一项前瞻性随机对照试验研究中，将劳力性中暑患者分别于发病后2、4和6 h分别开始亚低温，各组方法相同，亚低温2 h应用可有效保护患者器官的生理功能，减少MODS的发生［16]。32～34℃亚低温治疗4 h可降低肺弹性和肺血管阻力，增加全身抗炎反应，可减轻犬油酸引起的ARDS［14]。国内外亚低温治疗开始及持续时间各报道都有所差异，进行亚低温治疗ARDS时，应充分考虑外在条件及内在因素等多方面，严格控制亚低温治疗时机。

3.2 目标温度温度的控制对亚低温治疗也是一个重要因素，目前对温度的控制没确切的规定，本课题组研究发现，亚低温组（32～34℃）相对于常温组（36～37℃）ARDS鼠模型炎症减轻，一项多中心随机对照试验发现，33～34℃的亚低温在预防急性肝衰竭颅内高压或总体生存期方面相对于36℃的亚低温获益，两种温度条件下不良事件发生率和总体病死率相似［14]。国内外目标温度控制目前尚未统一，结合不同治疗环境下降温技术实施难度、不同患者疾病基础差异、并发症等多方面综合考虑亚低温治疗ARDS目标温度的设定。

3.3 降温技术传统的降温方法主要低温物体置于头部、颈部，腋窝、腹股沟等大血管搏动处，降温方式缺乏温度反馈系统，降温效果不可靠，并发症较多，已逐渐被淘汰。目前有通过控温毯控制血温恒温、低温治疗仪、低温灌注液来降温。总之，亚温度控制技术复杂多变。温度控制范围不同研究报道不同，局部亚低温或全身性亚低温都有报道对ARDS有改善作用。

3.4 复温及体温监测快速或过缓慢复温都会产生不良反应，目前多主张自然复温，也就是停止亚低温治疗以后，每4 h复温1℃，在12 h以上复温到37℃左右。

4 亚低温疗法的并发症

4.1 心律失常ZHANG课题组在大量试验研究中发现，中度亚低温显着增加血小板减少症和心律失常的风险［17]。但最新研究［18]显示，心率变异性的持续性变化是由潜在的脑损伤驱动的，而不是亚低温驱动过程，这对亚低温治疗伴潜在颅脑损伤性疾病有了新认识，具体作用机制有待研究。

4.2 电解质和酸碱平衡紊乱研究显示，亚低温治疗疾病同时电解质紊乱之间存在差异（P=0.033＜0.05），亚低温组高钠血症和高钾血症发生率高于常温对照组［19]。ARDS疾病本身会导致高碳酸血症［20]，推测可能与肺肌肉萎缩和功能障碍相关。酸中毒、亚低温之间相互作用，最终会发生凝血紊乱，加重病情。低温主要延长起始阶段，而酸中毒延长了凝血酶生成的繁殖阶段，酸中毒会增加纤维蛋白原的分解，而低温会损害其合成。酸中毒和低温有附加作用［21]。总之，亚低温治疗对疾病影响涉及多方面生理病理因素。

4.3 呼吸道感染LAUPLAND等［22]研究发现，不同程度的亚低温治疗患者后，12%患者发生ICU获得性肺炎，在未出现严重败血症或感染性休克的患者中，严重的亚低温会增加重症监护室感染的风险。有研究显示，在成人研究中围术期亚低温降低营养和氧气向组织的传递，增加了感染性并发症的风险［23]。

4.4 凝血功能障碍过低的亚低温通过影响血小板表面黏附和聚集促进凝血障碍［24]。若亚低温过低，不仅影响血液粘滞度，会对整个凝血级联有影响。亚低温治疗下代谢产物CO产生的增多导致抗血栓功能的削弱，血液稀释、亚低温、纤维蛋白溶解和酸中毒对血块形成和血小板功能的作用不同，一个因素的影响可能会对另一个因素产生影响［25]。

5 小结与展望

临床上已有不少研究证明亚低温能改善急性肺损伤患者肺功能，近些年来对TLR在ARDS发病机制的研究，有望对ARDS的防治寻找新的治疗靶点。亚低温治疗时应注意治疗时间窗、温度窗、维持低温时间、复温速率，尽量减少亚低温治疗副作用及其并发症的预后。但目前亚低温治疗的方法和持续时间尚无定论。在颅脑损伤患者的相关研究中表明，全身性降温较局部降温更快达到目标亚低温，更有利于亚低温的控制和维持，这对于机体保护是具有重大意义，但是同时会带来各种并发症发生率的升高，两者间的平衡关系难以把握。这种矛盾同时也发生在亚低温疗程上，炎症高峰发生通常为损伤后的3～5 d，在较早阶段停止亚低温治疗，损伤可能会进一步恶化［26]，也有相关研究表明较长时间的亚低温治疗会带来较好的结果［27]，但是长时程亚低温治疗并发症的发生率也随之增高。

最新关于ARDS机械通气国外指南提供了包括低潮气量和吸气压力通气，俯卧位，高频振荡通气，较高的呼气相对较低的呼气末正压，肺复张操作和体外膜氧合6项干预措施相关的基于证据的建议。管理的基石仍然是机械通气，目标是尽量减少呼吸机引起的肺损伤。尽管有研究报道一些药物对ARDS有改善作用，但最新出现的药物疗法靶向ARDS的病理生理改变，并不是有益的，并且表现出可能的危害［28]，尚无针对基础病理的药物治疗已被证明是有效的，并且管理仍然支持肺保护性机械通气，建议不要在ARDS成人中常规使用其他药物，此外，护理对亚低温治疗预后起着积极作用［29]。目前国内外对ARDS治疗是否可以联合亚低温与上述治疗方法综合运用的报道较少，有望成为新的治疗契机。综合运用可以扬长避短，减少并发症，疗效达到最佳。但综合疗法难度系数增加，难以把控未知困难。总之，随着ARDS治疗机制及新治疗不断涌现，有望对ARDS治疗的研究取得更丰硕成果。