子宫腺肌病合并不孕的助孕策略

焦雪丹，张清学

(中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心，广州 510000)

子宫腺肌病(Adenomyosis，简称腺肌病)是指子宫内膜腺体和间质出现在子宫肌层，在雌激素作用下出血并伴随周围肌层细胞的代偿性肥大和增生，形成弥漫性病变或局限性病变。1860年德国病理学家Carl von Rokitansky首次发现子宫腺肌病与子宫内膜异位症(简称内异症)，1925年Frankl首次将其命名为Adenomyosis，将子宫腺肌病与内异症区分开来。然而，因需病理组织学确诊，子宫腺肌病的确切发病率仍未知，估计人群中的发病率可能在20%左右[1]。因多种原因行子宫切除的绝经前妇女，超过30%的子宫标本发现腺肌病[2]。子宫腺肌病是影响育龄妇女生殖健康的常见疾病，可导致慢性盆腔疼痛、异常子宫出血及不孕，本文将重点讨论子宫腺肌病相关不孕的诊断及治疗。

一、子宫腺肌病的诊断

组织病理学是子宫腺肌病诊断的金标准，高分辨率超声、磁共振(MRI)和内窥镜等对临床诊断也很有帮助。经阴道B超(TVS)是临床上诊断子宫腺肌病最常用的影像学方法，其敏感度和特异度分别达到65%～81%和65%～100%[3]。三维超声在诊断腺肌病中有一定优势，特异度更高。MRI是通过定性描述子宫形态、测量结合带(JZ)厚度诊断腺肌病，尤其适用于难以确诊的子宫腺肌病，特异度可达到96%。经阴道超声实时弹性成像(TVESG)能提高腺肌病诊断的准确性。宫腹腔镜可以检查子宫和宫腔形态、腹膜及深部浸润性内异症、输卵管通畅度，取材活检可行组织病理学诊断，并同时治疗，尤其适用于合并不孕症的子宫腺肌病患者。

二、子宫腺肌病对女性生育的影响

越来越多的研究提示子宫腺肌病可能对女性生育有负面影响，原因可能是腺肌病改变了子宫肌层结构和宫腔环境，影响子宫蠕动，导致胚胎种植失败；腺肌病中和胚胎种植相关的一些细胞因子的异常，如同源盒基因-A10(HOXA10)、白血病抑制因子 (LIF)、基质金属蛋白酶2 (MMP2)、白细胞介素-6(IL-6)等可能影响子宫内膜容受性[4]。子宫腺肌病患者子宫内膜分泌中期HOXA10基因表达下调，LIF水平下降，可能是胚胎种植率下降的重要原因；另外，子宫腺肌病的炎症反应、组织损伤及修复机制、免疫应答异常等也可能影响胚胎种植[4]。Yazbeck等[5]针对供卵IVF的研究结果显示，腺肌病和内异症患者、正常对照组的临床妊娠率、种植率组间比较差异无统计学意义，而腺肌病患者的流产率较高，活产率较低，提示腺肌病对女性生育的影响主要与子宫因素有关。

三、子宫腺肌病不孕症的保守治疗

子宫腺肌病的保守治疗应视疾病的严重程度、患者年龄及生育要求而定，包括期待疗法、药物治疗、手术治疗。期待治疗主要用于无症状、无生育要求者；对于年轻有生育要求者可先使用口服避孕药或含左炔诺孕酮的宫内缓释系统LNG-IUS(曼月乐)，子宫增大明显或疼痛症状严重者，可先用GnRH-a治疗3～6个月，再使用口服避孕药或LNG-IUS，以后采用助孕治疗。高强度聚焦超声(HIFU)作为一种新型无创性介入技术，为局限型腺肌病的保守治疗提供了一条新途径。HIFU消融治疗的原理是将高强度的超声波聚焦于局部病灶，使靶区组织发生凝固性坏死而达到治疗目的。在HIFU治疗过程中也可能使周围组织发生损伤。研究表明，对于局限型腺肌病，HIFU可能获得较好效果，而对于弥漫型腺肌病，子宫动脉栓塞术(UAE)作用范围则较HIFU消融范围广，可能症状缓解率及缓解时间更好[6]。UAE和HIFU治疗子宫腺肌病不孕的效果、远期疗效和安全性还有待于进一步研究。

四、子宫腺肌病不孕症的手术治疗

对有生育要求的子宫腺肌病不孕患者，可行保守性手术切除病灶，但传统的单纯子宫腺肌病病灶切除术后发生病灶残留、术后妊娠子宫破裂的风险较高。近年来，出现了多种保留腺肌病患者生育功能的新术式，包括子宫楔形切除、子宫肌层皮瓣法、H型病灶切除等。随着微创手术的开展，腹腔镜手术治疗子宫腺肌病也越来越普遍，尤其适用于局限型腺肌病患者。

经腹手术包括腺肌病病灶减灭术和腺肌病病灶完整性切除术，其中子宫壁楔形切除(腺肌病病灶减灭术)，切口周围可能仍残留腺肌病病灶，复发率高。对于局限型腺肌病，完全性切除腺肌病病灶的方法包括三瓣法、双瓣法、重叠皮瓣法、不对称切除法等，能较彻底地切除子宫腺肌病病灶并行子宫重建，减少术后妊娠期子宫破裂风险[7]。据报道楔形切除法患者疼痛缓解率只有41%～60%，而肌瓣法病灶切除术患者疼痛缓解率可达80%～90%[7]。肌瓣法病灶切除术可作为有生育要求的局限型腺肌病优先选择的方法。

弥漫型腺肌病病灶在肌层广泛浸润，手术中无法完整切除病灶，且手术过程中出血等并发症相对较多，术后复发率及妊娠期子宫破裂风险相对较高。弥漫型腺肌病手术治疗的相关报道较少，Kwack等[8]报道了116例有症状的弥漫型腺肌病患者接受子宫动脉短暂性夹闭(TOUA)+保守性腺肌病病灶切除术治疗，术后接受3个月GnRH-a治疗，痛经及经量过多的缓解率分别可达到100%和89%，复发率为8.6%；11名患者接受了辅助生殖技术(IUI/IVF)治疗，其中5例成功妊娠，另5例患者自然妊娠，均未发生妊娠期子宫破裂，提示TOUA+保守性病灶切除术+GnRH-a也可能是安全有效的治疗措施。

由于不能通过触诊确定病灶范围，只能直接切除病灶及子宫重建，腹腔镜手术在腺肌病上的应用受到一定限制。但随着微创手术的广泛开展，也有越来越多的学者尝试用腹腔镜治疗腺肌病。Kwack等[9]报道对于局限型腺肌病患者行腹腔镜下TOUA+腺肌病病灶切除术的安全有效性，105例患者接受治疗，无术中/术后严重并发症发生，在为期7个月的随访中，痛经和经量过多的完全缓解率可达到93.02%和76.92%，总复发率为10.48%，因这部分患者平均年龄接近42岁，多数无生育要求，妊娠结局及妊娠期并发症暂未能评估。

五、子宫腺肌病合并不孕的辅助生殖技术(ART)

1.IVF-ET的助孕方案：行ART的妇女中，腺肌病的发病率约为6.0%～34.3%。2017年一项meta分析指出腺肌病对IVF助孕存在不利影响，而助孕前GnRH-a治疗或采用长方案降调节有助于改善妊娠结局[10]。无临床症状的腺肌病对IVF助孕结局的影响仍存在争议。Yan等[11]回顾性队列研究提示，经B超诊断的腺肌病患者临床妊娠率明显低于对照组。然而，Benaglia等[12]的研究则指出，在IVF助孕过程中无临床症状的腺肌病患者，临床妊娠率与其他患者相比较无明显差异仅B超发现的腺肌病患者并不影响IVF/ICSI的助孕结局。

子宫腺肌病患者在IVF周期中使用长效GnRH-a降调节优于未降调节方案。GnRH-a作用下的低雌激素状态对雌激素依赖疾病有治疗作用，可在一定程度上缩小子宫体积、缓解相关症状。与拮抗剂方案相比较，超长方案或改良超长方案在腺肌病患者的胚胎种植率和妊娠率方面似乎更有优势，尤其是对反复种植失败的腺肌病患者。经过超长方案降调节后，子宫腺肌病患者可获得与对照组相似的妊娠率。我们中心的数据显示，腺肌病患者应用超长方案(130个周期)，其种植率和临床妊娠率显著高于长方案(41个周期)(分别为37.8%vs.16.1%，54.3%vs.28.3%)[13]。最近关于腺肌病的Meta分析中，纳入10篇腺肌病患者ART助孕的研究，结果提示长方案助孕明显优于短方案(妊娠率43.3%vs. 31.8%，活产率43.0% vs.23.1%，流产率18.5% vs. 31.1%)[14]。GnRH-a垂体降调亦存在风险，如促排卵过程中需要更多的促性腺激素和促排卵时间，尤其是合并卵巢功能下降的患者，可能影响其卵巢反应性和获卵数。同时GnRH-a的降调节会增加患者的治疗时间和费用。因此，需“个体化”制定患者“最适合”的助孕方案。

2.新鲜胚胎移植和冻融胚胎移植(FET)：对于腺肌病患者，目前仍未有足够证据支持如何选择胚胎移植方案。新鲜胚胎移植可以满足患者尽早怀孕的期望，且减少了胚胎冷冻保存的费用。但由于促排卵过程中远超生理水平的雌激素可能影响内膜容受性，并且考虑到腺肌病本身的雌激素依赖性，新鲜周期胚胎移植中高水平雌激素可能加重腺肌病病情，影响胚胎种植。同时，新鲜胚胎移植增加了卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生的风险。FET周期中使用GnRH-a进行长时间的垂体降调节，不仅可改善子宫腺肌病患者的内膜容受性，还减少新鲜周期采用超长方案后卵巢反应不良的风险。针对卵巢储备功能低下的子宫腺肌病患者，通过多个促排周期积累胚胎后再进行FET，可减少花费及争取更多治疗时间。子宫腺肌病患者在IVF周期采用全胚冷冻，并在FET周期中使用单次或多次GnRH-a降调节预处理，其累积妊娠率显著提高，流产率明显下降。Park等[15]分析腺肌病患者的241个IVF周期，发现GnRH-a预处理+FET组的临床妊娠率(39.5%)略高于GnRHa预处理+新鲜胚胎移植组(25.2%)和新鲜胚胎移植组(30.5%)，虽然差异未有统计学意义，但提示腺肌病患者全胚冷冻后行GnRH-a+FET可能改善助孕结局。

六、子宫腺肌病合并不孕的助孕策略：保守手术治疗还是ART?

腺肌病影响女性生育结局，确诊腺肌病需病理组织学诊断，而腺肌病手术治疗同时存在远期产科并发症风险。单纯期待治疗、手术治疗或药物治疗有可能延迟其受孕或ART助孕时间，尤其对于高龄患者不利。制定腺肌病不孕患者的治疗计划，需全面考虑年龄、不孕年限、腺肌病严重程度、输卵管因素及男方因素等，必要时适当放宽ART指征，因为直到目前为止，ART是子宫腺肌病不孕患者最安全有效的治疗方法。

虽然目前还没有特定的子宫腺肌病合并不孕患者的手术适应证，但若患者存在以下情况可考虑保守手术：(1)药物治疗无效或其他不适合药物治疗的情况；(2)ART前子宫体积较大且为局灶性病灶(子宫腺肌瘤)；(3)ART前GnRH-a预处理后子宫体积或腺肌瘤无明显缩小或者反复胚胎种植失败。腺肌病合并不孕患者术后妊娠率17.5%～72.7%，其中多数妊娠妇女接受了ART助孕治疗。腺肌病合并不孕患者术后总妊娠率为21.15%，其中80.8%的孕妇正常分娩，子宫破裂风险为3.6%。Tamura等[16]调查发现，腺肌病合并不孕的妇女在接受治疗后总的妊娠可达41.7%，流产率为29.8%。其中ART助孕者在助孕前未接受任何治疗、曾药物治疗和曾手术治疗3组的妊娠率分别为41.4%、52.6%、57.1%，说明药物治疗及保守手术联合ART可能改善腺肌病患者的助孕结局，但尚需进一步研究证实。

七、总结

合并不孕的腺肌病患者的诊断和治疗尚无统一的标准。虽然目前没有明确的证据证实子宫腺肌病会直接导致不孕，但越来越多的研究结果揭示了子宫腺肌病与女性生育力的相关性。ART作为腺肌病合并不孕患者的有效治疗措施，选择适当的降调节+促排卵方案，必要时全胚冷冻+降调后的冻融胚胎移植，有助于改善患者的妊娠结局，尤其是接受过手术治疗的腺肌病患者。临床上应针对不同的人群制定合适的治疗策略，联合应用药物、手术及ART治疗，应权衡腺肌病患者的年龄、病程、疾病类型、严重程度及治疗可能存在的风险，必要时需妇科、生殖科及产科医生共同协作。