疫苗管理，日本有一套

彭永清

长春长生疫苗事件在全社会产生了极其恶劣的影响，令人们对接种疫苗感到担心。事件曝光后，国家领导人相继作出了严肃处理的重要指示。习近平强调，确保药品安全是各级党委和政府义不容辞之责，要始终把人民群众的身体健康放在首位，以猛药去疴、刮骨疗毒的决心，完善我国疫苗管理体制，坚决守住安全底线，全力保障群众切身利益和社会安全稳定大局；李克强作出指示称，要对不法分子坚决依法严惩，对监管失职渎职行为坚决严厉问责。

近年来，中国各地疫苗事件屡有发生。重庆、山西和广西等地发生的疫苗事件严重损害了百姓健康，人们对疫苗“闻之色变”，中国疫苗监管机制亟需完善。而在邻国日本，政府对疫苗的监管力度非常严格，从疫苗研发、生产、保存、运输到使用的全过程，都受到严格监管。这或许对中国改善疫苗监管体制能提供一些借鉴。

疫苗开发全程把关

疫苗的制造，通常以病原微生物为原材料。疫苗生产要求制造企业拥有与生产其他药品完全不同的设备和技术，由于疫苗是一种性能极不稳定的制剂，即便是在严格管理下生产，且经过国家标准层层把关并检测合格，也可能因温度等条件的变化导致其药效和安全性受到巨大影响。因此，疫苗的监管和使用需特别谨慎。

大部分疫苗都是用于预防病毒感染，但也有部分用于临床诊断和治疗。曾有一段时间，日本国民对疫苗预防病毒感染方面的作用认识不足，人们更在乎的是疫苗接种后会产生何种副作用。但近年来随着病源在国外的传染病的流行，政府大力普及疫苗接种宣传活动，使得疫苗预防疾病的概念被民众广泛认同。

在日本，疫苗的品质管理规定采取的是专门的生物制剂标准，对疫苗生产过程也依照医药品及医药相关产品的制造管理及品质管理标准来严格把关。1949年5月，日本制定百白破疫苗标准，之后又制定了各种疫苗的执行标准。疫苗标准相关法律依据是《医药品医疗器械法》（原为《药事法》）。该法律规定，医药品的制造销售、各类药品均需符合生物制剂标准及国立感染症研究所审核，并接受由厚生劳动大臣和各都道府县知事任命的药事监察员进行实地检查。2012年，日本修改《医药品医疗器械法》实施细则，引入了针对药品制造和试验记录等的要约书进行审查的制度，以进一步提高疫苗品质。

疫苗类药品的制造销售，必须遵照《医药品医疗器械法》，而且在提出申请后需要经过多个阶段的开发。疫苗类药品开发与其他医药品开发一样，要从基础开发阶段开始用动物进行非临床试验，之后进行临床试验，才能获得生产许可证。在非临床试验中，安全性试验部分和临床试验的安全性部分均要按照相关国家标准执行。2010年，日本颁布《预防感染症疫苗的临床试验指导意见》和《预防感染症疫苗的非临床试验指导意见》；2016年，又颁布了《出入境人员接种疫苗评估指导意见》，对疫苗开发提出了更高要求。

2002年修改前的《医药品医疗器械法》规定，疫苗制造者需拥有自主生产的场地、制造许可证，且生产的疫苗品质、功效和安全性等得到保证，同时还获得增加疫苗品种生产的许可证。2002年后，新《医药品医疗器械法》将疫苗生产和市场销售分开，规定两种行为均要获得相应许可证。制药企业不能直接向消费者提供药品，一定要由销售商推向市场。同时，新法对制药行业予以细分，将疫苗类药品划归生物制剂范围。对于疫苗类药品生产，每家制药厂都要配备一名由厚生劳动大臣专门指定的具有生物制剂管理经验的人员进行监管，在生产一线对疫苗从原料、生产到包装出货等全过程进行管理，并按照各国采用的GMP（生产质量管理规范）国际标准来执行。

所有临床试验在开始之前均要先通过日本临床审查委员会或伦理审查委员会的严格审查。另外，临床试验必须征得受验者或者代理人（如父母、配偶或监护人等）的事先了解并同意，即“知情并同意”。出于伦理方面的考虑，一般不对婴幼儿、孕妇及老年人进行临床试验。疫苗的临床试验分为3个阶段。第一阶段是小规模试验，试验对象是健康人。其目的是检测疫苗的安全性和抗原性，为第二阶段试验后分析接种量和接种方法等提供情报。第二阶段主要是解析人体对疫苗的免疫反应情况。第三阶段为大规模群体试验，主要是检验疫苗的药效和副作用。此阶段所获得的疫苗数据将为今后的实际临床诊治提供数据。疫苗开发通常不进行药物动态试验（即疫苗在人体内被吸收、分布和代谢等的状况，以及人体接种后有可能出现的各种不良反应等）。但是，如果疫苗中新添加了其他药物，则需对这些新添加物质进行动态试验。

国际标准严格管理

1976年以后，日本将GMP国际标准作为行政指导标准，1980年制定《医药品及医疗外商品的制造管理及品质管理标准的相关省令》（又称GMP软件）后，日本才将此国际标准法制化。1993年，日本又制定了《制药部门等构造设备规则》（又称GMP硬件），对医药品生产进行了软硬件规定。如果哪家制药企业要生产疫苗，不仅在软硬件方面要符合国家标准，而且在生产全过程中必须进行科学的严格管理，以防人为失误，提高疫苗品质。除此之外，生产的疫苗还必须接受独立行政法人医药品医疗器械综合机构的定期检查。

在制造销售方面，药品被划分为处方药和非处方药。疫苗为处方药品，制造企业除要获得相关生产许可证外，还需设立综合制造销售责任管理部门，负责疫苗品质和售后管理。同时，还需设立负责营销业务的质量和安全管理部门。制药企业生产销售疫苗的种类需逐一获得许可，在提交申请时应将每种疫苗的名称、药物成分、分量、用法、用量、功效、副作用及有效性和安全性相关事项等注明，方便监管部门审查，确保疫苗品质、有效性和安全性。

1971年7月，日本制定生物制剂标准，对疫苗等药品实施监管。2004年3月之后，该标准被多次修改。2017年3月，日本厚生劳动省根据《医药品医疗器械法》制定了新的生物制剂相关标准，对生物制剂的制法、性状、品质和贮藏等环节予以明确规定。为确保品质，各制药企业必须依照此规定对每种疫苗进行自主试验，并接受国立感染症研究所的审核，合格后方可上市销售。

生物制剂标准对各制剂的通用名称和标识等进行了明确定义。该标准中最重要的是确立了以国家检测为主的品质管理制度的基本规定。疫苗的国家检测标准对制造销售企业提出了很高要求，除了对制药企业的整体结构、设备状况和相关资质进行审查外，还要对各个产品进行审核。各制药企业在本身进行严密试验的同时，又要接受国家标准的严格审核，这样就确保了合格疫苗的生产和供应。

在制造技术上出现一点点错误，疫苗的品质都将受到巨大影响。因此，每种疫苗都要符合相应标准，并根据产品编号逐一进行试验。与其他药品不同，疫苗即便通过最终试验也无法确保其品质，因为只要在从制造开始到成品的各生产工序中出现一点问题，或在装箱保存期间因温度等条件的变化，疫苗品质都会受到巨大影响。所以，每个环节都需要进行严格检查。同时，生产过程中还要接受国家审核。对于需要接受国家检查的疫苗，制药企业需提交记录了各品种、产品编号及企业代号的检查申请书，由都道府县知事交由国立感染症研究所审核。

疫苗投放后仍需监管

近年来，世界卫生组织在对疫苗进行审核时除了重视疫苗生产记录外，还规定生产企业提交生产和试验记录等的书面材料。根据世卫组织的规定，在申请国家审核时，日本制药企业必须提供上述材料。此外，还必须提供疫苗生产及试验记录的相关书面材料。

在接到企业生产疫苗的申请文书后，都道府县知事会派遣药事监察员到制药企业，抽取必要数量的试验品进行全面检查。在制药企业生产疫苗的过程中，药事监察员会从一个样品充分混合均匀的容器中抽取适量疫苗样品作为试验品，并装入合适的箱子或容器内，按规定事项记录并封存。同时，将取样后剩下的疫苗样品分门别类予以封存。国立感染症研究所在审核制药企业的生产和试验时记录相关书面材料，并按国家审核标准进行试验后，会将最终结果通知都道府县知事。在接到合格通知后，知事会派药事监察员到制药企业去解除封条。在药事监察员对已经包装好的疫苗进行检查并确定无误后，疫苗才可以投放市场销售。

在疫苗投放市场的售后服务体制方面，日本政府也做得比较好。比如搜集以安全管理责任人为领导的安全管理整合部门、医师们提供的临床报告、文献、学会情报、疫苗副作用及传染病等相关情报为主的安全管理情报，在对上述情报进行评估和分析后，制定必要的安全防范措施。另外，在各企业下属分店和销售处设安全管理实施责任人，并由医药情报管理者具体负责搜集和提供安全管理情报。

不仅如此，疫苗在投放市场后还需接受相关调查和检测。2014年11月25日开始实施的《医药品制造销售后的调查及检测实施标准》（Good Post-Marketing Study Practice，简称GPSP）规定，售后服务管理者在制作医药品风险管理计划书时，应搜集调查票据，对票据进行整理评估并得出结果，将之用于对药品的药效和安全性再审查和再评估的资料，必要时供医疗部门参考。另外，疫苗投放市场销售半年内，应正确使用，迅速把握疫苗的副作用可能引发的重症疾病，对疫苗进行风险管理。同时，制药企业应按厚生劳动省规定标准在疫苗投放市场后对使用业绩进行调查，在规定时间内向厚生劳动省提交再审查申请。对于已经获准上市销售的疫苗产品，若厚生劳动大臣提出对疫苗药效和安全性进行重新评估和指示，那么制药企业应该予以配合。

国际上目前要求政府在制药企业批量销售疫苗时对其包括制造中的重要工序在内的制造记录及自身实验记录等进行审查。日本除严格审查上述内容外，还计划对每种疫苗的品质进行综合评估，以确保疫苗品质。目前，日本国立感染症研究所与厚生劳动省、独立行政法人医药品医疗器械综合机构等相关部门正紧密协作，研究完善相关法律，积极与国际接轨。

虽然日本在预防接种副作用调查及预防接种健康危害救济制度方面做得比较完善，但目前尚未建立对国标检测成绩及其相关性进行综合评价的体系。为此，日本正推进国标检测成绩、预防接种副作用相关评价和与疫苗品质和安全性相关的研究，加强各部门在疫苗品质管理方法的检验方面的信息交流，以期尽快建立起各部门迅速共享评估和检验等必要情报的监管体系。

日本疫苗产业现状

日本医药品市场规模约达6.7万亿日元，在世界医药品市场的占有率约为13%，仅次于美国居第二位。其中，疫苗市场规模占总量的1%，与美国相当。虽然规模不算大，但政府不断鼓励制药企业积极开发新疫苗，并建立可针对每种疫苗包括医疗经济效果在内的需求进行预测的体制，为企业的疫苗开发提供诸如传染病发生状况、临床应用中出现的问题、基础技术的动向、各企业疫苗开发情况和国外市场开发等必要信息。对于通过注射疫苗来预防的疾病，日本原则上由政府公费负担疫苗接种。此外的疾病则需个人负担。从目前日本婴幼儿疫苗销售市场状况看，公费负担比率约占85%（美国约占40%），这是一个比较高的数值。

二战后，日本面临传染病大流行局面，预防传染病成为当务之急。当时，盟军最高统帅部通过厚生劳动省对疫苗生产企业予以设备和技术方面的指导。1948年，日本制定《预防接种法》，并于1957年亚洲流感疫情时，确立了流感疫苗量产体制。20世纪六七十年代，日本疫苗生产企业在厚生科学研究费的支持下展开基础研究，并在行政委托研究费的支持下推进实用化研究，相继开发出水痘、麻疹、百日咳、脑膜炎及肝炎等具有代表性的疾病接种疫苗。1984年以后，日本出现进口疫苗，20世纪90年代中期，日本疫苗市场逐步缩小。2007年，政府制定《疫苗产业展望》战略，旨在鼓励制药企业研发新疫苗，进一步扩大疫苗产业的市场份额。2013年4月，日本修改《预防接种法》，设立厚生科学审议会预防接种和疫苗分科会，从行政上对疫苗实施评估和研究，鼓励发展日本自己的疫苗产业。

有分析称，在日本制药企业生产的疫苗中，流感疫苗约占30%，婴幼儿接种疫苗约占45%，包括出境人员使用疫苗在内的成人疫苗市场约占20%。制药企业生产的疫苗几乎都在国内销售，出口或与国外企业联合销售的情况较少。随着政府监管和宣传力度不断加大，预计未来国外疫苗进入日本国内的机会将增多。不过，随着日本少子高龄化程度不断加剧，未来日本疫苗市场结构可能会因婴幼儿人数减少而改变。