原发肾小细胞癌的临床特点及预后影响因素分析

田 迪，杨锦建，闫 哲，李松超，王 军，贾占奎

(郑州大学第一附属医院泌尿外科，河南省泌尿外科研究所，河南郑州 450052)

小细胞癌(small cell carcinoma，SCC)多发于肺，肺外SCC约占其2.5%～5%，占所有肿瘤的0.1%～0.4%[1]，胃肠道和泌尿生殖系统是其好发部位[2]，因原发于肾脏的SCC罕见，对这种疾病的了解仅限于病例报道，尚缺乏系统的总结与分析。为了对该疾病有进一步的了解与认识，我们收集了国内外已报道的共计87例患者的临床资料并进行统计学分析，探讨肾SCC的临床特点及预后影响因素。

1 资料与对象

以“small cell”、“carcinoma”、“kidney”和“小细胞癌”、“肾脏”等为检索词对Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方数据库进行系统检索，收集1984年至2017年国内外公开发表的关于肾SCC的病例报道。总结其临床特点、治疗方案及预后。采用SPSS21.0进行分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，用Log-rank检验进行单因素分析，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1临床特征50篇报道共计87例患者被纳入研究。其临床特点总结于表1。平均发病年龄(54.7±17.1)岁，未发现明显的性别差异，肿瘤直径显著较大，平均直径(9.9±5.1)cm。最常见的症状依次为腰/腹痛(68.0%)、血尿(42.7%)、肿块(12.0%)、神经系统症状(5.3%)和其他非特异症状(8.0%)。在初诊时，36例(49.3%)患者已存在局部或远处淋巴结转移，22例(28.9%)患者已存在远处转移，肾静脉癌栓经常存在。

表1患者的一般临床特点

因素分类例数(%)年龄≤55岁37(42．5)>55岁50(57．5)性别男45(52．3)女41(47．7)肿瘤大小≤10cm42(61．8)>10cm26(38．2)患侧右侧36(46．2)左侧42(53．8)症状腰/腹痛51(68．0)血尿32(42．7)肿块9(12．0)神经系统症状4(5．3)其他非特异症状6(8．0)分期T1～T224(29．3)T3～T458(70．7)肾静脉癌栓有16(40．0)无24(60．0)合并其他病理类型尿路上皮癌8(9．5)嫌色细胞癌1(1．2)乳头状癌1(1．2)类癌1(1．2)单纯SCC73(86．9)淋巴结转移有36(49．3)无37(50．7)远处转移有22(28．9)无54(71．1)

2.2治疗80.2%的患者接受手术治疗，术后病理显示8例患者合并尿路上皮癌、1例合并嫌色细胞癌、1例合并乳头状癌、1例合并类癌。70.7%的患者已为进展期(T3～T4)。69.4%的患者接受化疗，其中48.6%的化疗方案以顺铂为基础。放疗多被用于远处转移病灶。

2.3预后与其他肺外SCC类似，肾SCC预后很差，中位生存期为15月，1年、2年及3年生存率分别为57.0%、32.0%及21.9%(图1A)。与预后相关的影响因素见表2。单因素分析显示临床分期(P=0.008，图1B)是唯一影响预后的因素，未发现年龄(P=0.580)、性别(P=0.929)、大小(P=0.095)(图1C)、合并其他病理类型(P=0.979)、淋巴结转移(P=0.187)、远处转移(P=0.487)、肾静脉癌栓(P=0.182)、手术(P=0.603)(图1D)、化疗(P=0.384)及化疗方案(P=0.537)与预后相关。

3 讨 论

SCC多见于肺，原发性肾SCC极其罕见，目前国内外只有87例病例报道。越来越多的研究报道肺外SCC既不同于肺SCC，也与其发生部位的常见恶性肿瘤不同，有其独特的临床病理特征[3]。CAPELLA等[4]在1984年第一次报道了1例原发性肾SCC。既往认为肺外SCC来源于黏膜上皮基底层Kulchitsky细胞，由神经嵴演变而来，但目前更广泛接受的是认为SCC起源于具有多向分化潜能的肿瘤干细胞[5]。肾SCC的临床症状与透明细胞癌无明显差别，腰/腹痛和血尿是最常见的临床表现。其诊断主要依靠病理学。镜下表现为分化差的异型细胞、细颗粒核、不明显的核仁、胞质稀少且细胞边界不清楚。神经内分泌标记物如嗜铬粒蛋白A(chromogranin A,CGA)、突触素(synaptophysin,Syn)及神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)常为阳性，但应注意即使上述标记均为阴性也不能排除小细胞癌[6]。除此之外，病理核分裂像、凋亡和坏死也是肿瘤细胞的重要特征。

图1不同亚组肾SCC生存曲线比较：总体(A),分期(B),大小(C)，手术(D)

表2肾SCC预后的单因素分析

预后因素例数中位生存期(月，T25～T75)χ2值P值年龄(岁)≤553718(9～61．6)0．3060．580>555013(8～31)性别男4513(8～32)0．0080．929女4118(8～35)肿瘤大小(cm)≤104219(12～35)2．7840．095>10269(7～32)混合病理是1118(17～23)0．0010．979否7313(8～35)临床分期T1～T22431(13～X)6．9570．008T3～T45812(8～23)淋巴结转移有3612(7～23)1．7390．187无3715(8～62)远处转移有2213(6～19)0．4830．487无5417(8～31)肾静脉癌栓有169(8～12)1．7810．182无2412(5～31)手术有6915(9～31)0．2700．603无1719(8～X)化疗有5018(9～62)0．7580．384无2212(4～31)化疗方案基于顺铂2832(12～62)0．3820．537非基于顺铂1912(9～35)

影像学方面，CT 多表现为实质单发较大实性肿块，呈类圆形或不规则形，边界不清晰，平扫呈不均匀等密度，部分中心可见不规则低密度区，增强扫描呈轻度和(或)不规则强化，其中心低密度坏死区无强化，部分可见假包膜，肾盂、输尿管及邻近血管易受侵及，血管内癌栓、淋巴结肿大等为常见恶性征象[7]。MRI多表现为皮质区不规则肿块，边界欠清，T1WI 低信号，T2WI 混杂等信号，轻度不均匀强化，早期强化程度接近于肾皮质，晚期低于肾皮质，可见局灶无强化区[8]。

目前手术及化疗是应用最多的治疗方案。通过手术我们可以明确诊断并为下一步治疗提供依据，但是我们没有发现手术和化疗产生的生存获益。SIEFKER-RADTKE等[9]1项基于88例膀胱SCC的研究发现，新辅助化疗联合根治手术与单纯根治手术相比有显著的生存获益(5年生存率 78% 比 36%)，但我们的研究中只有3例患者接受新辅助化疗并且其平均生存期仅为8个月，这仍需进一步研究来观察新辅助化疗在肾SCC中的应用价值。放疗多被用于术后残余病灶或远处转移病灶。

多数患者就诊时已为进展期强烈提示肾SCC高度恶性的生物学行为，其3年生存率仅为21.9%，这与肾盂及输尿管SCC的生存率基本一致[10]。MIYAKE等[11]报道了1例合并血清NSE水平升高的患者，经过5个周期的化疗后肿瘤体积明显缩小同时伴随着NSE水平的下降。CARRANZA 等[12]的1项基于12例上尿路SCC的研究也发现了类似的NSE与肿瘤的关系。这提示着血清NSE水平可能有助于肾SCC的鉴别诊断、疗效观察和复发检测。

随着分子医学的发展，已有一些关于肾SCC分子生物学方面的研究。在两组不同的研究中通过流式细胞学技术对肾SCC进行DNA分析均发现了非整倍体细胞峰，其S期分数分别为12.5%，14%[13-14]。在1例同时患有膀胱移形细胞癌的肾SCC中，通过荧光原位杂交分析发现了p53的丢失和Myc基因的扩增[15]。王旭东等[16]对1例合并颈部淋巴结转移的肾SCC行根治性肾切除术后给予舒尼替尼治疗，达到部分缓解的效果。这些研究进展提示着可能存在的潜在靶向治疗方案。

本研究为回顾性研究，样本量相对较少且部分患者资料缺失，仅发现临床分期是预后的危险因素，可能存在部分偏倚，因此尚需开展更多高质量研究做进一步探讨。

总之，肾SCC是一种十分罕见并且恶性程度很高的肿瘤，现有对其的了解十分有限，尚缺乏标准有效的治疗方案。尽管尚未发现手术对预后的积极作用，但通过手术可明确诊断以采取积极的后续治疗和随访，化疗的有效性仍需进一步观察与研究，分子生物学的发展为进一步治疗提供了新的可能。鉴于其高度恶性的生物学行为，迫切需要对其进行深入研究以更好的改善预后。

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(编辑 何宏灵)