特发性正常压力脑积水的影像学研究进展

何文杰， 滑炎卿

特发性正常压力脑积水(idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH)是以进行性的步态障碍、认知功能障碍和膀胱功能障碍三联征为临床表现的一组综合征，影像表现为脑室扩大，脑脊液压力测定在正常范围，通过脑脊液分流术后临床症状可有不同程度改善[1]。虽然正常压力脑积水的概念被提出已有五十余年，但在很长一段时间里，临床对该病认识不深。近十几年，随着iNPH指南发布，该疾病才逐渐被系统熟悉、重视。近年来，国外关于iNPH发病机制、影像征象与临床症状关系以及预后评估等研究有了很大的进展。然而国内对该病的研究起步晚，2016年才发布中国第一版专家共识，iNPH影像学方面的研究更是鲜有报道。故本文对近年来iNPH影像学研究的进展进行梳理，总结近年来影像学方面的研究热点，希望能让大家清晰了解该疾病影像学的研究进展。

脑室容积的评估

1.Evans指数的应用及局限

脑室扩大是iNPH最重要的影像学表现。iNPH指南推荐在CT或MRI中使用Evans指数(Evans' index，EI)作为脑室扩大评估参数，并以EI≥0.3表示脑室扩大，而非直接测量脑室容积。EI是轴位上两侧侧脑室前角间最大距离与相同层面的最大颅内径的比值，最早由Evans在1942年利用气脑造影术测量小儿脑室大小时所使用，并且确立EI≥0.3作为脑室扩大[2]。随后，EI的测量方法及脑室扩大的界限均直接在CT、MRI沿用，未作修改。尽管EI是最常用的评估脑室大小的指标，但是其准确性及界限一直受到质疑。Toma等[3]认为在不同的CT层面测量所得的EI变化很大。Ambarki等[4]认为EI与脑室体积反映出不同的性质，EI仅反映所选择测量层面的局部信息而非整个脑室的信息。日本学者在对14例EI<0.3的临床可疑iNPH患者进行脑脊液放液试验后，发现患者症状可有改善，认为EI是表示脑室向两侧扩大敏感，而不适用于以长轴方向扩大的iNPH[5]。正常老年人中EI的范围很宽，EI≥0.3并不能区分脑室容积正常者与扩大者，甚至需要一个>0.3的界限[6-7]。可见EI的准确性及界限存在不少争议。甚至有学者提议用直接测量的脑室容积代替EI。但现有的研究以及iNPH的指南中均未明确体积具体脑室容积数值作为脑室扩大的界限，并且直接测量脑室容积仍需较长的时间和相应后处理软件支持，不利于临床工作开展。围绕着EI准确性和界限的质疑仍有待进一步研究。

2.胼胝体角的应用

胼胝体角(callosal angle，CA)定义为在前后联合平面垂直的冠状面上，后联合层面上侧脑室间的胼胝体角度。不少研究表明，iNPH患者的CA明显小于正常年龄匹配的老年人群、阿尔兹海默病或者其他有脑萎缩表现患者的CA。但是，CA的界限标准不一，现公认的标准是Ishii等[8]设定的CA为锐角，可区别iNPH和正常对照组。CA的大小不仅可以区别iNPH和其他疾病，还可能对判断手术预后有一定价值。有研究发现脑脊液分流手术有效者的术前CA明显小于无效者的CA，CA越小的iNPH患者术后越有可能改善症状[9]。目前研究多将CA与脑室系统扩大的其他测量指标联合进行分析。

3.DESH征及DESH评分量表的应用

Kitagaki等[10]首次在iNPH患者中提出蛛网膜下腔不成比例扩张性脑积水征(disproportionately enlarged subarachnoid space hydrocephalus，DESH)，该征象现已被公认为iNPH特征性影像学表现，对诊断iNPH有重要价值。经过多个研究的发展，现DESH影像表现包括脑室扩大、侧裂池扩大、局部脑沟增宽和大脑凸面内侧面的蛛网膜下腔变窄[11]。有研究认为DESH征对预测脑脊液分流手术预后有一定价值[12]。在此基础上，Shinoda等[13]联合神经外科、神经内科及影像科医生，在原有的DESH征象中加入CA的评估，对DESH的五个征象进行量化评分，每个征象均分为0～2级，制定了基于MRI的DESH评分量表，认为该评分量表能有效地评估脑脊液分流术后的预后情况，较高的DESH评分对于术后神经功能症状的改善有着重要的预测价值。但是，该研究仅是DESH评分的首个研究，DESH的评分系统预测手术预后的准确性仍有待进一步研究。

脑脊液流体力学改变的研究

脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)是iNPH影像学研究的热点，特别是在中脑导水管的脑脊液流速、流动方式等方面。以往的研究认为，CSF的产生、吸收障碍、流速和空间分布改变等均可能是iNPH的发病机制。Bradley等[14]首次利用相位对比MRI(phase contrast MRI，PC-MRI)报道了导水管CSF流空效应的增加与iNPH的良好的分流效应存在关系，并且使得CSF流速的定量研究成为现实。随后，很多学者对中脑导水管多个参数进行分析，发现部分参数可以区分iNPH与其他疾病，甚至可用于预测手术预后。其中，导水管每搏量(aqueductal stroke volume，ASV)是最常被研究的参数之一。部分研究表明ASV有助于iNPH的诊断以及评估分流手术的选择[15]。但亦有学者认为ASV不能反映颅内脑脊液搏动情况和临床症状，仅反映导水管的面积和侧脑室体积，且相关性不高[16]。有学者在ASV的基础上，以颅脑-马尾方向为正向，以马尾-颅脑方向为逆向，提出净导水管每搏量概念(正向每搏量与逆向每搏量之差)，发现大部分iNPH患者的净ASV方向为逆向，并且大部分术后有反应者，术后逆向的净ASV减少，甚至转为正向[17]。国内学者则分别测量、计算心动周期的收缩期和舒张期的ASV和净ASV，发现大部分患者收缩期及舒张期的净流动方向均为逆向，而正常人多为正向，并发现iNPH患者在收缩期和舒张期均呈现CSF高动力学改变，CSF速度和容积均增加，并且舒张期上升的幅度大于收缩期[18]。Bradley等[19]对NPH的CSF流体力学进行了总结，认为CSF是随着心动周期通过中脑导水管来回流动的，收缩期由于脑实质略增大及颅内血管扩张压迫侧脑室和三脑室，使得CSF向头尾两侧流动，舒张期反之。当蛛网膜颗粒吸收CSF能力降低，脑室周围的细胞外间隙和血管周围的胶质淋巴系统的平行通道吸收脑脊液。而随着年龄增大，深部脑白质会出现缺血、脱髓鞘改变，这种吸收功能会下降、甚至消失。iNPH表现为早期的良性脑外积水，中晚期深部白质缺血的双重打击的疾病。

除了对脑脊液流速、流动方向等方面研究外，CSF影像学研究还有其他切入点。DWI的扩散系数可作为反映水分子温度的参数。有学者利用DWI测量iNPH侧脑室的CSF的温度时，发现iNPH患者在手术前后的CSF温度均较正常人CSF高，说明iNPH患者脑的热量平衡失调，认为DWI的热量定量分析可作为iNPH诊断的辅助生物标志物[20]。国外学者对iNPH的CSF进行了十分广泛研究，试图从CSF角度寻找其发病机制和合适的参数用于评估病情及预测预后情况。

脑白质及神经纤维束病变的研究

在首次报道NPH时，Adams等[21]就认为侧脑室扩大压迫周围神经传导束可能是导致步态障碍的原因。随着磁共振扩散张量成像(DTI)、扩散峰度成像(DKI)等反应脑白质微观结构技术的应用，国外不少学者将多项新技术应用于神经纤维束与临床症状关系的研究。

1.DTI、DKI的应用

DTI能很好地反映神经纤维束走向，对纤维束进行量化分析，其中部分各向异性(fractional anisotropy，FA)最为常用参数，反映轴突完整性。有研究利用相同方法对iNPH患者术后一年的脑白质变化进行分析，发现iNPH术后有反应者的侧脑室和大脑侧裂池之间的辐射冠的白质轴突完整性发生改变，术后无反应者则无该现象[22]。有学者测量脑脊液放液试验(CSF tap test)前后的20个不同神经纤维束的多个DTI参数时，发现有反应者与无反应者在多个神经纤维束的DTI参数存在明显差异，这与iNPH的脑白质微环境改变有关，认为DTI有助于预测临床可疑iNPH患者的脑脊液放液试验效果[23]。

DKI是DTI技术上的延伸，描绘组织内水分子扩散偏离正态分布量，反映细胞膜及细胞内复杂结构造成的非高斯特性，在iNPH亦有所应用。平均扩散峰度(mean kurtosis，MK)是DKI最常用的量化指标。相比于FA，MK优势在于不依赖组织结构的空间方位，其大小取决于兴趣区内组织的结构复杂程度，结构越复杂，MK越大。有学者测量多个兴趣区的DKI的多个参数与iNPH认知功能进行比较，发现多个相同脑室区域的FA、MK大小与认知功能评估参数呈正相关，特别是额叶皮质下白质区域，并且MK的相关性优于FA[24]。尽管不少研究表明DTI、DKI对iNPH的诊断及预后评估有价值，但各个研究中所发现的iNPH患者纤维束病变区域不一，尚无公认的纤维束病变区域，有待进一步研究明确。

2.神经突方向离散度与密度成像的应用

除DTI、DKI常用的扩散成像之外， 神经突方向离散度与密度成像(Neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)作为近年来一种新的扩散磁共振成像技术，在iNPH中亦有所应用。NODDI相对于传统的DTI和DKI，能够区分细胞内、外空间，并且扩散方向上对于髓壳的形成，轴突破坏有独特评估能力，可以更直接、准确反应脑组织的微结构。有研究利用该项新技术，发现iNPH患者的方向分散指数(orientation dispersion index，ODI)和细胞内体积分数(intra-cellular volume fraction，Vic)明显低于正常人群，认为NODDI能对皮质脊髓束的突起状况进行有效的评估，并且ODI对于诊断iNPH有临床价值[25]。Kamiya等[26]利用NODDI和白质纤维束完整性两个生物学模型，研究iNPH患者的手术前后皮质脊髓束的变化情况，发现iNPH术后的皮质脊髓束方向一致性增强趋于正常，而轴突密度的降低则保持不变，认为NODDI可以区分可逆性和不可逆性的脑白质微环境变化。

3.磁共振弹性成像应用

磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)是通过机械波在组织中的传播，从而提供关于组织弹性的信息。以往常应用于腹部疾病研究中，近年来在脑部疾病研究有所应用。Freimann等[27]发现在iNPH患者中，反映MRE硬度的μ值和组织的机械属性的α值均较对照组明显降低，术后症状改善者α值逐渐升高趋于正常，这与脑组织间的空间网络结构复杂性逐渐恢复有关系，但μ值仍处于有症状的低值，意味着脑实质的退行性改变不能恢复。有研究利用MRE技术测量脑实质多个兴趣区的刚度值，发现大脑、枕部、顶叶的脑实质的刚度在iNPH患者中明显增高，而脑室周围的刚度则显著性降低，且这种脑实质的弹性特征的改变可能与临床症状有关；同时，时间刚度增加可能预示着手术的预后不佳[28]。iNPH病因可能与脑白质变性、弹性改变有关，MRE恰好能反映脑实质的硬度情况，预示着MRE在iNPH研究中有一定的前景。

脑血流灌注改变的研究

局部脑缺血与iNPH症状有着一定联系。以往国外常用SPECT和PET显示脑血流灌注，发现iNPH的临床症状与额、颞叶脑血流量下降存在关系，并且分流有效的患者局部脑血流量升高。随着MR灌注成像逐渐成熟，因其无辐射，可短期重复检查，在iNPH研究中亦有所应用。以枕叶皮质作为内参，计算iNPH的MR动态磁敏感对比增强扫描中脑实质的相对脑血流量(relative cerebral blood flow，rCBF)发现，iNPH患者的基底节区、海马、脑室周围白质等部位rCBF明显低于对照组，分流有反应的患者的内侧额叶皮质rCBF较无反应患者高[29]。有研究利用非侵袭性的MRI动脉质子自旋标记(arterial spin-labeling，ASL)灌注成像，同样发现iNPH患者的脑室周围白质、基底节区脑血流量灌注减少，认知功能障碍与脑室周围白质、脑桥、小脑的CBF存在关系[30]。

近年来，影像学在iNPH中的应用已不局限于显示脑室扩大和排除脑萎缩及其他脑部疾病，而是进展为对发病机制、预测手术预后等方面研究。其中脑脊液流体力学、神经束的定量分析等方面逐渐成为iNPH影像学研究的热点。并且越来越多研究表明iNPH在这些方面的改变有助于临床对该疾病的诊断、治疗和预后评价。尽管如此，这些影像学的检查手段及结论尚未达成共识，大部分研究仍处于科研阶段，尚未能在临床广泛应用，很多方面仍有待进一步深入研究。iNPH的形态学研究中DESH的影像表现不断完善，特别是简易的DESH评分量表有助于手术预后评价，可能更容易被临床所采用。目前对于iNPH，无论是病因、发病机制，还是诊断、治疗在我国都仍处于起步阶段，相信通过对iNPH影像进展不断深入了解，影像新技术将在临床中得到广泛应用，必将有助于iNPH的准确诊断和治疗。