多巴胺受体激动剂普拉克索和单胺氧化酶B抑制剂司来吉兰治疗早期帕金森综合征的疗效对比

杨丽娟 牛晓珊 何晓燕 沙晶 李红燕

帕金森病（Parkinson's disease，PD）一种多发于老年人中的神经系统退行性疾病，在60岁以上老年人中PD的发病率仅次于阿尔茨海默病，据调查我国65岁以上PD患病率高达1.7%[1]。PD是一种慢性进展性疾病，目前研究认为是由于人脑部多巴胺神经递质分泌减少造成的，主要表现为肌肉强直、运动迟缓、震颤[2-3]。在PD患者治疗中左旋多巴为首选药物，但是长期服用其疗效减退，而且容易造成严重不良反应，如异动症及精神障碍等。

目前关于早期PD治疗的研究主要聚焦于改善和开发更多的持续多巴胺能释放系统，根据药物作用靶点的不同分为多巴胺受体（dopamine receptor，DR）激动剂、芳香氨基酸脱羧酶抑制剂、单胺氧化酶B（monoamine oxidase B，MAO-B）抑制剂等。目前临床上多采用DR激动剂、MAO-B抑制剂等药物作为辅助治疗[4-5]。本研究选用DR激动剂普拉克索和MAO-B抑制剂司来吉兰治疗PD患者，比较其临床疗效，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选择新疆维吾尔自治区人民医院自2012年5月至2015年10月收治的PD患者90例，其中男性48例，女性42例，年龄（63.3±5.1）岁，年龄范围 55～76岁。患者均符合原发性PD诊断标准，并运用PD综合评分量表（unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）进行评分[6]。纳入标准：（1）临床指征与诊断标准相符合，并确定为原发性PD者；（2）治疗依从性较好者；（3）对研究知情并签署书面知情同意书者。排除标准：（1）家族性震颤者；（2）外伤引发的继发性PD者；（3）曾进行过脑部手术者；（4）癫痫患者、帕金森叠加综合征或患有严重疾病者；（5）近30 d内有服用可能引起锥体外系不良反应药物者。将符合要求的90例患者采用随机数字表法平均分为3组：普拉克索组、司来吉兰组和对照组。普拉克索组中男性 15例，女性 15例，年龄（62.8±4.8）岁；司来吉兰组中男性 13 例，女性 17 例，年龄（60.3±6.6）岁；对照组中男性16例，女性14例，年龄（63.7±5.3）岁。3组患者治疗前UPDRS评分以及一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者均签署书面知情同意书。

二、治疗方法

对照组患者服用美多巴（上海罗氏制药有限公司，国药准字 H10930198，规格：250 mg/片），服用剂量为62.5 mg/次，3次/d；治疗过程中依据临床效果逐渐增加为125 mg/次，3次/d，最大剂量为250 mg/次。

普拉克索组和司来吉兰组在对照组的基础上分别服用普拉克索和司来吉兰。普拉克索（德国勃林格殷格翰药业，国药准字H20110069，规格：1 mg/片）1次1片，服用1次/d。司来吉兰（芬兰奥利安集团，国药准字 H20110397，规格：5 mg）初始剂量 2.5 mg/d，根据患者临床疗效，逐渐递增剂量，最大剂量为10 mg/d，早、中各1次，治疗时间为6个月。

三、观察指标与疗效判定

对患者治疗前后的情况采用UPDRS标准评分：（1）UPDRSⅠ：精神、智力以及情绪平均分；（2）UPDRSⅡ：日常行为平均分；（3）UPDRSⅢ：运动功能平均分；（4）UPDRSⅣ：治疗前后并发症平均分。UPDRS得分越低，治疗效果越好。

患者疗效的评定：根据患者治疗前后的Webster评分对患者疗效进行评定[7]。显效：减分率＞60%；有效：减分率为11%～60%；无效：减分率＜10%。减分率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%，总有效率=（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。

安全性评价：观察患者在治疗过程中的心率、血压，并对患者的心电图以及肝肾功能进行监测。治疗过程中随时监测患者用药不良反应。

四、统计学分析

采用SPSS17.0统计软件进行数据分析。治疗前后 UPDRS评分以均数±标准差（Mean±SD）表示，2组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；普拉克索组、司来吉兰组与对照组的总有效率采用率（%）表示，行χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、3组患者疗效比较

经过6个月治疗后，普拉克索组的30例患者中总有效率为93.3%，司来吉兰组的总有效率为90.0%，均显著高于对照组的70.0%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。具体内容见表 1。

表1 3组患者疗效对比结果[例（%）]

二、3组患者UPDRS评分比较

1.UPDRSⅠ评分比较：治疗1、3、6个月后，普拉克索组和司来吉兰组的UPDRSⅠ评分呈下降趋势，且评分降低显著，差异具有统计学意义（P＜0.05），而对照组的UPDRSⅠ评分下降趋势不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）；普拉克索组和司来吉兰组间比较差异无统计学意义（t=0.087、0.062、0.095，P=0.231、0.434、0.226）。具体内容见表 2。

2.UPDRSⅡ评分比较：治疗1、3、6个月后，普拉克索组和司来吉兰组的UPDRSⅡ评分呈下降趋势，差异具有统计学意义（P＜0.05），而对照组的UPDRSⅡ评分下降趋势不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）；普拉克索组和司来吉兰组间比较差异无统计学意义（t=0.074、0.082，0.091，P=0.303、0.234、0.228）。具体内容见表3。

3.UPDRSⅢ评分比较：治疗1、3、6个月后，普拉克索组和司来吉兰组的UPDRSⅢ评分呈下降趋势，差异具有统计学意义（P＜0.05），而对照组的UPDRSⅢ评分下降趋势不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）；在用药 6个月时，普拉克索组 UPDRSⅢ评分明显低于司来吉兰组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。具体内容见表 4。

4.UPDRS IV评分比较：治疗1、3、6个月后，普拉克索组和司来吉兰组的UPDRSⅣ评分呈下降趋势，且评分降低显著（P＜0.05），而对照组的UPDRSⅣ评分下降趋势不明显（P＞0.05）。然而在用药6个月时，普拉克索组UPDRSⅣ评分明显高于司来吉兰组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。具体内容见表5。

表2 患者治疗前后精神、智力以及情绪（UPDRSⅠ）评分比较

表3 患者治疗前后日常行为（UPDRSⅡ）评分比较

表4 患者治疗前后运动功能（UPDRSⅢ）评分比较

表5 患者治疗前后并发症（UPDRSⅣ）评分比较

三、不良反应

对照组患者在治疗期间未出现主诉不适现象。普拉克索组患者在治疗第1周时出现恶心、呕吐现象4例，低血压3例，头晕乏力9例，幻觉2例。司来吉兰组在治疗期间仅有2例患者出现恶心呕吐现象。所有患者治疗期间的各项实验室检查均未检出异常改变。普拉克索组的不良反应发生率为60%，司来吉兰组的不良反应发生率为6.7%，而对照组为0%。

讨 论

PD具有高患病率和致残率，是人们广泛关注的社会问题。PD会造成患者脑部黑质多巴胺能神经元变性死亡和多巴胺合成减少，从而引起患者震颤麻痹[8]。因此临床中对PD患者治疗的主要方法是增加脑中多巴胺含量，以达到减轻患者临床症状的目的。左旋多巴被誉为PD药物治疗的“金标准”[9]。作为多巴胺合成前体，左旋多巴通过主动转运并转化成多巴胺进入脑内从而发挥治疗作用，使运动行为恢复正常。目前，左旋多巴是治疗PD患者最为常见的有效药物，但是随着病情的发展和恶化，左旋多巴的服用剂量会逐渐增加，其不良反应（如运动波动症和异动症等）的发生率与剂量呈正相关[10]。美多巴的主要成分为左旋多巴，是临床常用药，可以直接兴奋DR，并能够清除自由基，维护多巴胺神经元[11]。但是长期使用美多巴无法有效阻止黑质多巴胺神经元的变性坏死。因此常常选用不同作用机制的药物与其联用，以改善单一美多巴带来的毒副作用。

普拉克索是一种非麦角碱类DR激动剂，对多巴胺D2受体家族中的D3受体亚型具有高度的亲和性。动物实验研究证明普拉克索不仅可以保护多巴胺细胞和非多巴胺细胞免受1-甲基-4-苯基吡啶离子诱导的细胞凋亡外，还可以通过抑制醌基的产生以及减轻醌基对黑质细胞的损伤而减轻长期应用左旋多巴的不良反应[12]。与美多巴治疗PD相比，普拉克索不受黑质纹状体内多巴脱羧酶活性的影响，其通过抑制氧化应激反应，减少活性氧自由基的生成，抑制中脑黑质多巴胺能神经元的变性、坏死，进而达到延缓PD进程的作用[13]。对于早期PD，美国和加拿大PD研究小组对普拉克索治疗早期PD的有效性进行分析，并与左旋多巴对比，研究结果发现在治疗2年后普拉克索组多巴胺能诱发的并发症发生率为28%，明显低于左旋多巴组（51%）；治疗4年后，普拉克索组的运动障碍发生率为24.5%，明显低于左旋多巴组（54%）[14-15]。

司来吉兰化学名为（R）-N-a-二甲基-N-（2-丙炔基）苯乙胺盐酸盐，作为高选择性的MAO-B抑制剂，司来吉兰能显著抑制多巴胺的分解，改善PD患者的临床症状[16]。研究发现PD患者应用司来吉兰治疗后，脑内黑质、尾状核等部位多巴胺含量增加40%～70%[17]。而且司来吉兰可抵抗氧自由基的氧化作用，能够有效地阻止线粒体膜电位下降，从而发挥其对纹状体神经元的保护作用[18]。司来吉兰对神经的保护作用能延迟PD患者使用左旋多巴的时间，以此来改善PD症状。据报道，每天服用5～10 mg司来吉兰，可以显著改善PD患者的症状，其症状波动发生率较低[19]。司来吉兰对于早期PD患者的治疗得到科研工作者的广泛关注。一项为期7年的双盲、安慰剂、随机对照试验证明了司来吉兰对于早期PD患者的疗效，结果表明司来吉兰组患者UPDRS总评分、运动及日常生活活动评分均优于安慰剂组，从而证实了司来吉兰治疗可使早期PD症状得到延缓[20]。

本研究结果表明，与对照组比较，普拉克索和司来吉兰组应用1、3、6个月时，UPDRSⅠ～Ⅳ评分均呈现下降趋势，且评分降低显著，说明美多巴联合应用普拉克索或司来吉兰不仅可以改善PD患者的日常行为活动、精神行为及情绪，而且可以改善运动能力及并发症。普拉克索组与司来吉兰组相比，普拉克索组UPDRSⅢ评分低于司来吉兰组，而UPDRSⅣ评分高于司来吉兰组，说明普拉克索对PD患者运动功能改善情况优于司来吉兰，但是对并发症的改善情况不如司来吉兰。普拉克索和司来吉兰均能显著改善PD患者的运功和非运动症状，可能是因为普拉克索以及司来吉兰均能有效减少美多巴的用药量，从而减轻长期应用美多巴造成的神经损伤，而且普拉克索能抑制醌基产生从而对多巴胺细胞产生保护作用，而司来吉兰的神经保护作用也能够改善PD患者的症状。然而，本研究样本数量较少，真实疗效是否如实验结果所示还有待于进一步研究。对于不良反应，对照组并无明显的不良反应发生，这可能与用药时间较短有关，没有出现所谓的“开关”现象；普拉克索组患者的不良反应明显多于司来吉兰组，而且多发于用药的1～2周，这可能是普拉克索和司来吉兰药物本身造成的。有报告显示，普拉克索的常见不良反应有上腹部不适、幻觉、视物异常、体位性低血压、恶心、便秘等；司来吉兰的不良反应有口干、焦虑、心悸、失眠多梦等[21-22]。虽然普拉克索组和司来吉兰组均出现不良反应，但是这些症状均能自行缓解。因此普拉克索联合美多巴或司来吉兰治疗PD疗效显著，而且安全可行。

综上所述，普拉克索和司来吉兰对早期PD患者具有良好的临床疗效，但是其在改善患者运动能力及并发症方面具有一定的差异。临床应用时根据患者的具体情况进行药物选择可更好地治疗疾病。