动物黄脂病的形成因素及其可能的机制

郭秋平 胡 魏 文超越 王文龙1, 段叶辉 李颖慧 李凤娜 黄瑞林

(1.中国科学院亚热带农业生态研究所，畜禽养殖污染控制与资源化技术国家工程实验室，中国科学院亚热带农业生态过程重点实验室，长沙 410125；2.中国科学院大学，北京 100049；3.东方希望集团，上海 200122；4.湖南师范大学生命科学学院，动物营养与人类健康实验室，长沙 410006；5.湖南畜禽安全生产协同创新中心，长沙 410128)

黄脂病(yellow fat disease)通常认为是因脂肪组织营养性坏死，蜡样色素沉着引起的组织黄染，又被称为营养性脂膜炎(nutritional panniculitis)[1]。黄脂病在多种动物中均有发生，猪、马、绵羊、牛和兔中均有报道[2-6]。黄脂猪肉严重影响消费者的选择意向，给养殖企业造成重大损失；在肉牛中，脂肪颜色是牛肉分级的基础，直接决定牛肉的价格。猪黄脂病检出率为0.1%～0.6%，而在云南腾冲定点屠宰场调研发现黄脂病检出率高达35.1%，且存在逐年上升的趋势[7-8]；在墨西哥肉牛中，黄脂病检测率达12.9%[9]。影响动物黄脂形成的因素包括病理性因素、遗传因素和营养因素等。反刍动物黄脂病研究较早，而猪黄脂病研究较少，对其形成机理及黄色物质的鉴定尚需深入探究，目前在生产中也没有行之有效的营养干预方法。本文初步综述了影响动物黄脂病发生的因素及其可能的机制，为动物黄脂病的防治提供思路与参考。

1 影响黄脂病发生的因素

1.1 病理性因素

胆红素沉积引起动物脂肪组织黄染的主要原因。胆红素主要是衰老的红细胞分解产生，随血液运输至肝脏形成直接胆红素，通过胆汁或尿液排出。引起胆红素增多的直接原因有红细胞破坏增多、肝细胞损伤或胆汁排出受阻[1]。病菌感染、肝炎和中毒等过程均能导致血液胆红素含量增加，进而引起脂肪、皮肤、黏膜等部位黄染[10]。此外，机体氧化应激状态也会影响血液胆红素水平[11]。

1.2 遗传因素

因遗传因素引发黄脂在草食性动物中研究较多，主要与动物机体内类胡萝卜素的代谢有关。研究发现，婆罗门牛皮下脂肪的黄度(b*)值与脂肪中β-胡萝卜素和叶黄素的含量相关系数分别为0.85和0.74，与血浆中β-胡萝卜素含量相关系数为0.61[12]。通过海福特牛与其他7个品种(娟珊牛、和牛、安格斯牛、海福特牛、南德温牛、利比赞牛和比利时蓝牛)的正反交试验发现，娟珊公牛后裔脂肪黄度值显著高于其他品种，且皮下脂肪类胡萝卜素含量具有较高的遗传力[13]。进一步试验表明，调控类胡萝卜素代谢的β-胡萝卜素双脱氧加氢酶2(β,β-carotene-9′,10′-dioxygenase 2，BCO2)基因与黄脂病的发生有关，BCO2基因突变是引起绵羊黄脂病的重要原因，且属于常染色体隐性遗传病[14-16]。在表现黄脂症状的兔中，BCO2基因248位密码子存在缺失突变[17]。在牛和羊中，脂肪颜色可通过遗传手段进行改善，并被用于育种改良工作。遗传因素引发猪黄脂病的报道较少，而关于品种对猪黄脂病发生影响的调查结果也不一致[8]。

1.3 营养因素

目前关于动物黄脂病形成的报道多归因于营养因素，包括饲料霉变、饲料原料色素含量过多、不饱和脂肪酸含量过高易氧化或加工工艺不当等。通常认为草食性动物因过量采食新鲜牧草而引起类胡萝卜素沉着，脂肪组织出现黄染，这种因素造成的黄脂具有季节性和生长阶段性。对于肥育猪，往往由于饲粮中不饱和脂肪酸过量添加，且抗氧化剂包括维生素E缺乏而导致黄脂病的发生，饲粮中矿物元素铜含量过高也会促进脂质氧化，加大黄脂病的发生率。

1.4 环境因素

夏季黄脂病高发可能与高温引起的热应激有关。热应激是动物机体散热受阻引起的热量蓄积，进而导致机体非特异性应答反应。大量研究表明，热应激促进活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成，引起细胞脂质、蛋白质和DNA的氧化反应，造成细胞损伤[18-20]。同时，热应激抑制机体免疫机能，促进炎症的发生[21]。急性热应激引起畜禽脂质代谢紊乱，导致爱拔益加雄性仔鸡脂肪沉积增加，肝脏脂肪合成酶基因表达水平显著增加[22]；在3T3-L1脂肪细胞试验中发现，热应激上调脂联素和瘦素基因表达水平和受体水平[23]。此外，夏季高热环境易导致饲料中的脂质发生氧化，造成动物机体氧化应激，促使黄脂的形成。

2 营养因素导致黄脂病的机制

2.1 色素沉着导致黄脂病

在以青草为食的牛、羊、兔中黄脂物质被认为是类胡萝卜素，动物采食过量牧草引起类胡萝卜素在脂肪组织沉着会导致脂肪组织黄染[24]。以不同的饲料饲喂阉牛发现，饲喂青贮饲料的阉牛脂肪黄度值显著高于自由采食并补充精料的阉牛[25]。此外，着色物质在不同物种中存在差异。β-胡萝卜素沉积是导致蒙古牛背部脂肪黄染的主要原因[3]。Crane等[26]鉴定绵羊黄色脂肪内累积的色素为叶黄素；而Hill[27]对绵羊黄脂的研究则认为黄色物质至少包含以下几种黄色素：黄体素、叶黄素和叶黄素-5,6-环氧化物以及叶黄呋喃素。在兔脂肪组织中黄色物质主要为β-胡萝卜素和叶黄素[6]。

类胡萝卜素主要通过其浓度和波长影响畜产品的色泽。在生产中，类胡萝卜素常作为畜禽饲料添加剂以达到对产品着色的目的。在肉牛饲粮中添加5倍NRC推荐量的维生素A以补充胡萝卜素，发现肉牛皮下脂肪颜色加深[28]。β-胡萝卜素-15,15′-单加氧酶1(β,β-carotene 15,15′-monooxygenase 1，BCOM1)和BCO2是参与类胡萝卜素降解的主要酶类[29]。2种酶都参与将颜色较深的β-胡萝卜素分解为颜色较浅的维生素A这一过程。小鼠BCOM1基因启动子区A→G突变导致AA型胸肌BCOM1基因mRNA水平增高，黄色物质含量低于GG型个体[30]。BCO2基因突变影响机体类胡萝卜素的代谢，导致其含量改变，研究发现BCO2基因隐性突变会导致绵羊黄脂的发生[15]。综上推测，在草食动物中，类胡萝卜素的代谢改变导致动物黄脂的形成。

2.2 氧化脂质导致黄脂病

2.2.1 氧化脂质引起黄脂生成

在报道的非草食动物包括猪、水貂、小鼠和部分草食动物中出现黄脂，主要是因为饲粮中不饱和脂肪酸含量过高和抗氧化剂缺乏所造成，推测此类动物黄脂的形成机制可能与饲粮中油脂主要是不饱和脂肪酸氧化所引起的机体氧化应激有关。调查研究表明，猪饲喂含多不饱和脂肪酸的亚麻饼粕或亚麻油易发生黄脂病[2,31]。在滩羊舍饲短期快速育肥阶段，精料比过高，不饱和脂肪酸摄入过多，易引发黄脂病[4]。在水貂中，停喂维生素E易导致黄脂病的发生[32]。此外，为了深入研究黄脂的形成机制与营养干预方法，有研究者通过过量添加不饱和脂肪酸并减少抗氧化剂的方法来建立黄脂病动物模型。在小鼠饲粮中添加15%鱼油[过氧化值(POV)为14～28 mEq/kg]饲喂2周，80%皮下脂肪和20%肠系膜脂肪出现黄染，饲喂4周，所有部位白色脂肪均出呈现黄色[33]。Danse等[34]通过添加氧化鱼油(POV为350～450 mEq/kg)饲喂水貂18周，其中添加25%氧化鱼油饲喂6周的组、添加10%氧化鱼油饲喂12周且去除饲粮中的维生素E的组水貂均出现黄脂，表明建模所需时长与试验动物日龄和氧化油脂的添加量有关。生长猪饲喂100 g/d新鲜鱼油，持续4周脂肪组织出现黄染，镜检发现脂肪组织有炎症[35]。Lu等[36]以长白×杜洛克杂交猪为试验动物，添加5%大豆油(POV为180 mEq/kg)及10%多不饱和脂肪酸，且维生素E添加量较低，从断奶饲喂至出栏(试验期118 d)，屠宰后发现育肥猪背部脂肪和内脏脂肪均出现严重黄染。作者在之前的预试验中发现，饲粮添加5%氧化鱼油(POV为280 mEq/kg)饲喂35 kg杜×长×大商品猪至90 kg，并未观察到黄脂的形成，推测不饱和脂肪酸引起黄脂的形成与饲养时间和试验动物的生长阶段都有关系，在以后的研究中，我们将加大氧化油脂的添加量，同时延长饲喂时间，并采取全阶段饲喂的方法。

2.2.2 氧化脂质引起氧化应激

油脂作为重要的能量来源在动物饲料中被广泛应用，但是油脂在氧、光、热和微生物等作用下，易发生氧化作用而生成一系列过氧化物，油脂的自氧化是导致油脂变质的主要因素[37]。不同脂肪酸因C—H键离解能的不同，对自氧化敏感性不同。与饱和脂肪酸相比，不饱和脂肪酸更易氧化；多不饱和脂肪酸比单不饱和脂肪酸更容易氧化；n-3多不饱和脂肪酸比n-6多不饱和脂肪酸更易氧化[38-39]。油脂氧化产物包括第一阶段产生的氢过氧化物和氢过氧化物分解产生次级氧化产物，包括醇、酮、醛、酯和烃类等。脂质过氧化物能被肠道吸收，并被包裹成乳糜微粒、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白进入体循环[39-40]。氧化油脂被吸收进入血液循环，导致机体脂质过氧化值增加，ROS含量增加[41]。

正常情况下，动物体内ROS含量依赖氧化与抗氧化系统保持动态平衡。机体ROS的清除主要依靠抗氧化系统，包括内源抗氧化酶类(氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等)和外源抗氧化剂(维生素C、维生素E等)。大量氧化脂质的摄入导致机体ROS产量增加，同时抗氧化剂缺乏，氧化与抗氧化系统失衡，引起氧化应激。氧化应激造成DNA、蛋白质和脂质的损伤，同时导致机体炎症的发生[42-44]。生物膜上含有大量的不饱和脂肪酸，氧化脂质会引起生物膜脂质的氧化。磷脂膜不饱和脂肪酸形成脂质过氧化物，导致过氧化物堆积，诱导脂质氧化链式反应，而且改变细胞膜流动性，影响生物膜的功能[45]。模拟试验表明，通过向磷脂酰基链中加入极性氢过氧化物基团，细胞膜厚度降低，细胞膜透过性增加[46]。脂肪组织作为体内重要的内分泌器官，分泌的细胞因子能参与机体内能量代谢、免疫调控和炎症介导，包括纤维酶原抑制激活、肿瘤坏死因子α、抵抗素、瘦素和脂联素等[47]，脂质氧化过程产生的氧化自由基会激活核转录因子κB和炎症趋化因子、黏附因子和细胞因子[48]。脂质氧化产物4-羟基壬烯醛(4-HNE)、丙烯醛和丙二醛(MDA)等参与炎症性疾病的形成[49]。大量摄入氧化油脂后，机体常出现肝脏肿大，细胞坏死，褐脂质和蜡样色素沉着[50]，且有报道称不同动物黄脂病的出现都伴随炎症的发生[4,36]，同时氧化脂质炎症会介导脂质的积聚，这一过程首先发生在脂肪组织，因而肥胖个体的脂肪细胞会出现肥大现象[51]。

2.2.3 氧化脂质与色素沉着

脂质过氧化产生的次级氧化产物可与蛋白质或脂肪发生反应，造成线粒体变性并与溶酶体融合，出现类褐脂质沉着[52]。在老龄化过程中，随着氧化自由基对细胞脂质的损伤，常出现色素的沉着，在氧化应激的情况下还会加剧[53]。在鱼中，摄食氧化油脂因色素沉着效应会导致皮肤肤色改变[54]。不饱和脂肪酸摄入过多引起结肠黑变病，其主要原因就是褐脂质和蜡样色素在巨噬细胞内沉积[55]。黄脂病动物脂肪组织间隙有褐脂质充斥[37,56-57]，褐脂质是高度氧化的蛋白质(30%～58%)和脂质(19%～51%)组成的交联产物[58]。细胞在氧化应激损伤下形成氧化蛋白质和脂质的交联体，溶酶体吞噬后进行消化，产生大量产物，最终导致溶酶体破裂，释放的褐脂质刺激细胞内溶酶体再度吸收或扰乱细胞内正常代谢的进行[59]。脂质氧化应激产生的4-HNE和MDA参与脂质蛋白交联产物的形成[58]。褐脂质内也检测到微量金属元素，饲粮中高铜促进黄脂的形成，其可能的原因是一方面作为催化剂促进饲粮中脂质的氧化，另一方面能促进褐脂质的形成[60]。沉着的褐脂质有刺激性，可再次促进脂肪组织炎症的发生。

此外，氧化应激导致红细胞内非酶抗氧化剂(谷胱甘肽)和抗氧化酶活性改变，因红细胞膜含大量不饱和脂肪酸，在氧化应激状态下，大量氧自由基破坏细胞膜结构和功能，造成红细胞溶血，大量胆红素随血液进入组织[11,36]。同时，氧化应激导致的肝细胞损伤，降低肝细胞对胆红素的摄取和代谢；肝细胞肿胀和病变可导致胆汁的排出受阻引起血清胆红素含量增加，造成脂肪组织黄染[11]。

3 小 结

动物黄脂病的形成可能因多种因素综合导致，且一旦形成很难消除，在已有报道中尚没有十分有效的营养干预方法。在实际生产中，为了避免黄脂病的发生，饲粮需要多样化，以减少色素的沉积；饲粮中不饱和脂肪酸的含量应该控制在一定的范围内，并额外补充抗氧化剂。目前对动物黄脂病形成的机制研究较少，为了在养殖生产中减少黄脂病的发生，并进行一定程度的防控，需要建立稳定的黄脂病模型，对其发生机制和营养调控的关键靶点进行深入系统的探究，为生产中黄脂病的防控以及营养调控策略的形成奠定理论基础。

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