注射用替莫唑胺在脑胶质瘤中的治疗应用

2018-04-15 09:48陈祥峰
健康必读 2018年8期

【摘 要】替莫唑胺是一种有生物活性的新型烷化剂,在临床上广泛应用于脑部肿瘤的治疗。目前脑胶质瘤的治疗以手术切除肿瘤为主,并结合放疗、化疗等,而替莫唑胺是胶质瘤化疗的一线药物,但替莫唑胺口服制剂的恶心呕吐等不良反应会不同程度影响药物的吸收,而且临床无吞咽能力和胃肠敏感的患者也不能受益,给患者带来极大的痛苦和经济负担。现就脑胶质瘤的治疗进展及注射用替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用进行综述。

【关键词】脑胶质瘤;替莫唑胺;注射用替莫唑胺

【中图分类号】R739.41 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2018)08-0203-02

【Abstract】Temozolomide is an alkylating agent has biological activity, are widely used in the clinical treatment of brain tumors. Atpresent, the treatment of gliomas is mainly surgery, combined with radiotherapy, chemotherapy, etc. But Temozolomide Oralformulations of nausea and vomiting and other adverse reactions varying degrees affect drug absorption, and clinical andnon-swallowing gastrointestinal sensitive patients can not benefit to patients great suffering and economic burden, it now with cerebralAdvances in the treatment of tumors and injected with temozolomide in glioma clinical applications were reviewed.

【Key words】glioma;temozolomide;Injection temozolomide

1 前言

腦胶质瘤又称脑神经胶质瘤,起源于神经外胚层,是最常见的原发性颅脑肿瘤。WHO 中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为WHO Ⅰ-Ⅳ级,Ⅰ、Ⅱ级为低级别肿瘤,Ⅲ、Ⅳ级为高级别肿瘤[1]。脑胶质瘤的发病机制尚不明确,目前认为脑胶质瘤的发病机制主要与以下因素有关[2]:①先天的遗传高危因素,一些遗传疾病例如神经纤维瘤及结核性硬化病等为脑胶质瘤的遗传易感因素;②环境的致癌因素导致颅内残留的胚胎原始细胞异位生长是脑胶质瘤形成的重要原因,如电离辐射、多环芳烃类化合物和亚硝胺类化合物均可诱发脑胶质瘤的生长;③病毒感染,有在动物研究中发现,多种DNA 或RNA 病毒均可导致神经系统恶性肿瘤尤其是脑胶质瘤的发证和发展。在国内,发病率约占全部颅内原发肿瘤的35-61%,发病高峰年龄为10~20 岁和30~40 岁[2]。在美国,据美国脑肿瘤注册中心统计,脑胶质瘤的年发病率为3-8 人/10 万人,占全身恶性肿瘤的1%-3%,每年新发病例超过1.4 万例,65 岁以上人群中发病率最高,手术加放化疗的平均生存期仅为8-10 个月[3]。

脑胶质瘤对颅脑空间的占位效应可使患者产生头痛、恶心及呕吐、癫痫等颅内压增高及神经功能缺失等症状和体征[4]。替莫唑胺是四硝基咪唑类的衍生物,生物利用度高,能够迅速穿过血脑屏障进入脑脊液,在中枢神经系统达到有效的药物浓度,有效缓解脑胶质瘤患者的临床症状、减缓疾病进展。

2 脑胶质瘤的治疗现状

2.1 非药物治疗 2014 年中国脑胶质瘤分子诊疗指南建议对脑胶质瘤的治疗采用手术和/或放疗和/或化疗的综合治疗方式。手术治疗推荐最大程度的安全切除肿瘤;放疗推荐分次照射;而化疗则推荐替莫唑胺化疗。临床常用的放疗方法有传统放疗、立体定向放疗、肿瘤间质内放疗等。展辉等[5]对脑胶质瘤术后放疗的研究显示手术后进行放射治疗能够有效提 高临床的治疗效果,并显著延长患者的生存期。但是部分脑胶质瘤患者对放射线不敏感,需使用增敏剂改善对放射线不敏感的状况,目前临床放疗的增敏剂主要有多药耐药逆转剂、乏氧细胞杀伤剂、基因制剂、中药及提取物和其他药物[6]。这些增敏剂能够增强放射治疗对肿瘤细胞的杀死效果,延缓肿瘤的生长,从而提高患者的生存质量、延长生存期。

2.2 药物治疗 药物治疗即化疗,可经静脉或口服进行全身化疗、介入化疗和局部化疗等,常用的化疗药物主要有极性、低分子量的脂溶性制剂,有烷化剂(亚硝基脲类、丙卡巴肼、铂类、替莫唑胺等)、新陈代谢类药物(甲氨蝶呤、6-硫鸟嘌呤、巯嘌呤等)、拓扑酶抑制剂(依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康等和植物类药物(长春新碱、长春花碱等)等[7],最为常用的为嘧啶亚硝脲、亚硝脲类烷化剂卡氮芥及长春新碱、甲基苄肼与环己亚硝脲的连用,临床使用虽然能够明显改善患者的症状与体征,但可见骨髓抑制或肺毒性等较多不良反应,长期使用可见耐药性增加,而且复发后无法再度起效。

2.3 其他 生物治疗是一种新的肿瘤治疗模式。目前生物治疗主要包括两个方面,即免疫治疗和基因治疗。特异性免疫治疗即自体免疫细胞治疗,是最安全有效的生物治疗方法之一,它是指从患者自体外周血中分离单个核细胞,在体外经过激活和扩增后输入患者体内,直接杀伤肿瘤细胞,或调解和增强机体的免疫功能,以达到治疗肿瘤的目的。此种治疗不同于放、化疗,对机体几乎不产生副作用。基因治疗则是运用基因工程方法修复和校正与肿瘤发生有关的基因突变[8]。总而言之,联合多种治疗方式促进治疗疗效,来提高患者的生存期。

3 替莫唑胺的理化性质和药理作用

替莫唑胺化学名称为 8-氨基甲酰胺-3-甲基咪唑-四氮嗪-4-酮,在水中微溶,在甲醇中极微溶解,在乙醇和丙酮中几乎不溶,但是在PH 值中性和碱性溶液中可迅速水解为活性产物5-(3-甲基三嗪-1-基)咪唑-4-酰胺(MTIC),在碱性条件下水解反应甚至更快[9]。

替莫唑胺是一种咪唑并四嗪类、小分子、脂溶性,具有抗肿瘤活性的新型烷化剂,在酸性条件下稳定。进入体内后广泛分布全身,血浆浓度在3 小时内迅速达到峰值,半衰期小于2 小时,在治疗剂量范围内呈线性动力学,平均表观分布容积为0.4L/Kg,平均蛋白结合率为15%,总清除率约为5.5L/h.m2[10],替莫唑胺能迅速通过血脑屏障进入脑脊液,在中枢神经系统达到有效的药物浓度,脑脊液/血浆的药物浓度比可接近30%-40%[11]。替莫唑胺在脑组织偏碱性的环境下迅速分解产生使DNA 甲基化的活性物质MTIC,而DNA 甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制。MTIC 又转化为5-氨基-咪唑-4-酰胺(AIC)与甲基重氮甲烷,甲基重氮甲烷作为活性甲基化化合物将甲基转移到DNA 上,阻止DNA 合成及修复,引起DNA 蓄积性损伤,并最终导致肿瘤细胞死亡 [12]。

4 替莫唑胺的临床应用现状

4.1 替莫唑胺单药化疗 在替莫唑胺的单药化疗临床试验中,替莫唑胺的客观反应率数据能够在一定程度上反应脑胶质瘤患者对替莫唑胺的敏感性和耐受性。在一项Ⅰ期临床试验中,16 名恶性胶质瘤患者服用2 个周期的替莫唑胺(200mg/天,连续给药5 天,28 天/周期),结果发现病人的总体客观反应率(PR)为20%[13]。另一项多中心Ⅱ期临床试验中,123 名恶性胶质瘤患者服用2 个周期的替莫唑胺(200mg/天,连续给药5 天,28 天/周期),发现患者的总体客观反应率(PR)也为20%[14]。但是对于复发性恶性脑胶质瘤患者来说,替莫唑胺的客观反映率明显不如初次发病患者。Brada M 在一项Ⅱ期临床试验中观察到复发性恶性胶质瘤病人对替莫唑胺的客观反应率为8%[15]。虽然在临床试验中接受以替莫唑胺为基础的各种化疗方案治疗的恶性胶质瘤病人的总体生存时间和平均生存率变化幅度很大,但是这些试验的统计学分析结果均可见替莫唑胺能够显著地改善恶性胶质瘤的预后。

4.2 替莫唑胺联合放疗 替莫唑胺联合放疗可见协同效应,不仅可以减少替莫唑胺的使用剂量,还可以增加放疗增敏性,有效延長患者的生存时间。Stupp R等[16]的一项Ⅲ期临床试验对替莫唑胺单药化疗治疗恶性胶质瘤进行安全性评价结果统计分析后发现,联合放疗的替莫唑胺治疗组患者的总生存率明显优于单独放疗组患者。JALALI R[17]等应用欧洲癌症研究中心的化疗方案治疗初诊胶质细胞瘤患者42 例,发现患者的1 年生存率为67%,2 年生存率为29%。中位总生存期为16.4 个月,无进展生存期为14.9 个月,且具有统计学意义。国内相关研究也证实了替莫唑胺对胶质瘤的抗肿瘤疗效,刘刚[18]等对替莫唑胺联合放疗治疗脑胶质瘤的临床观察中发现替莫唑胺联合放疗能够显著提高脑胶质瘤的疗效和生存率,并且未观察到不良反应的增加。卢志平[19]等对替莫唑胺联合放疗应用于恶性胶质瘤切除手术后患者的治疗效果进行探讨,发现替莫唑胺联合放疗应用于恶性胶质瘤切除手术之后的治疗能够有效提高患者长期的生存率,且无严重不良反应。

4.3 替莫唑胺联合化疗 在临床上脑胶质瘤的治疗也可采用联合用药的化学疗法,常用的化学治疗药物多为非极性、低分子的脂溶性药物,最常用的为亚硝脲类烷化剂卡氮芥、长春新碱、甲基卡肼与环己亚硝脲[20]等。据文献报道在接受替莫唑胺和其它化疗药物的联合化疗之后,恶性胶质瘤病人的2 年生存率可望达到51%[21] , 个别病人的总体生存时间甚至能达到86.4 个月[22] 。

Wakabayashi T[23]研究发现接受β-干扰素与替莫唑胺的联合化疗的恶性胶质瘤患者的平均生存时间为17.1 个月,12 个月平均生存率为50%。在国内张堃[24]等研究发现贝伐单抗联合替莫唑胺同步放疗治疗新诊断的脑胶质瘤患者可以提高患者的无疾病进展生存时间,同时显著提高患者总生存率。

4.4 替莫唑胺的耐药性影响 烷化剂类药物在临床治疗脑胶质瘤的药物中占主导地位,替莫唑胺是临床治疗脑胶质瘤的一线药物,在延长患者生存期和提高肿瘤客观缓解率方面均有显著的提高。但是由于肿瘤细胞容易产生化疗耐药性而导致化疗的效果不明显。有研究报道[25]替莫唑胺治疗脑胶质瘤的重要反应因子是O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶(MGMT),MGMT 作为DNA 修复酶发挥活性作用,修复被替莫唑胺甲基化的DNA,保护染色体免受烷化剂的致突变、致癌和细胞毒性效应的损伤,并且与脑胶质瘤组织的表达和肿瘤的耐药性密切相关。之前已有研究证明[26]MGMT 在脑胶质瘤组织中的表达与肿瘤耐药性有一定联系,可能影响患者的预后。所以MGMT 基因甲基化状态对于患者的预后有重要意义。

4.5 注射用替莫唑胺的优势 近几年来,各种口服抗癌药物不断增多,临床上有20-25%的癌症患者希望接受口服药物治疗。在未来,静脉(IV)-口服给药方式的转换以及可长期服用的口服抗癌药的研发可能将持续发展。替莫唑胺口服制剂是广泛应用的、具有生物活性的烷化剂,已被批准为高级别脑胶质瘤患者的标准疗法。口服生物利用度为100%,并能够迅速穿过血脑屏障。但胶质瘤患者以及一些老人和儿童患者经常出现吞咽困难或吞咽障碍,这些患者可能有吞咽替莫唑胺固体胶囊障碍。其中一些患者可能需要喂饲管帮助以维持正常营养需求。在养老院或长期护理机构,为了使吞咽困难患者可以容易服用替莫唑胺,护理人员通常压破胶囊,将药物混入他们食用的液体或其他食物中。然而安全用药实践协会明确列出替莫唑胺胶囊只能口服服用,不能压碎。替莫唑胺胶囊是缓慢释放制剂,打开或损坏胶囊时要注意防范避免吸入或接触皮肤/粘膜。而注射用替莫唑胺给不能口服的患者提供了灵活的给药方案和方便快捷的替换用药方式。进一步的研究显示,静脉输注注射用替莫唑胺90 分钟与口服替莫唑胺胶囊的药物动力学相同[27]。

纳入研究的人群包括6 位神经胶质瘤DIPG 和2 位HGG 患者。人群中包括4 位男性和4 位女性,年龄在3-40 岁之间(中位年龄16.5 岁)。根据美国东部肿瘤协作协会(ECOG PS)评分标准,患者术前评分为2 分(范围2-3)。DIPG 的患者,特别是儿童患者,由于吞咽困难和食管发育的不成熟而适合给予注射用替莫唑胺。向替莫唑胺(100mg)中加入40ml 注射用水,制备浓度为2.5mg/ml 的替莫唑胺注射液。所有患者按标准方案,静脉注射相同剂量的替莫唑胺,输注时间为90 分钟。在给药期间,3 位患者可见部分缓解,4 位患者病情稳定,1 位患者可见疾病进展。本研究主要观察了8 位患者的血液学毒性,第2 和第4 位患者分别出现白血球减少症3 级和淋巴细胞减少症3 级。虽然需要进一步的研究,但是静脉给药血液学毒性的发病率似乎高于口服替莫唑胺胶囊。注射用替莫唑胺可有助于以下患者用药:因肿瘤进展使颅内压增加而引起恶心的患者、因脑干肿瘤而引起吞咽困难的患者以及儿科患者,特别是年龄在7 岁以下不愿意吞咽大胶囊的患者。注射用替莫唑胺为这些患者提供了有用的用药方式选择,且该用药方式有良好的耐受性和安全性。对比口服替莫唑胺与静脉注射替莫唑胺的毒性,未发现差异[28、29]。替莫唑胺注射给药与口服给药生物等效,注射给药的方式为患者提供了灵活方便的用药方式选择。

5 综合分析

替莫唑胺已在全球数十个国家和地区上市30 多年,并被美国与欧洲医学界评定为治疗恶性脑瘤的“金标准”药物,国际医学界已将替莫唑胺定为治疗恶性脑瘤的一线药物。替莫唑胺的普通口服制剂存在不良反应较大的弊端,其主要的副作用为恶心、呕吐、乏力、便秘和轻度的骨髓抑制等,重度恶心和呕吐的发病率分别为10%和6%[30]。由于恶心、呕吐造成药物吸收不全,因此通常在服药前先服用止吐药,这给患者带来极大的痛苦和经济负担。另外手术后病人常不适用口服固体药物,再加上传统的临床用药习惯,使得替莫唑胺静脉注射剂型将更适合病人临床使用。注射用替莫唑胺可提高病人用药的顺应性,还可满足临床医生用药习惯。另外,由于目前还没有明确的指南和标准确定注射用替莫唑胺的不同治疗方案在临床研究中何时应用能使患者获益最大,因此希望有更多的大规模研究来对比替莫唑胺不同方案的疗效,探索出替莫唑胺最佳的治疗方案。

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作者简介:

陈祥峰(1970-),男,汉族,硕士,主要从事新药开发及药物制剂研究