医用X射线CT生产环节风险防控分析以及对现场体系考核的一些建议

【作　者】杨义强

上海市食品药品监督管理局认证审评中心，上海市，200020

0　引言

CT自诞生以来经历了四十多年的发展历史，目前已经成为中大型医疗机构主要的医学影像诊断手段。根据中国医疗装备协会的数据统计[1]，2012年至2016年中国的CT保有数量一直保持着两位数的增长。截止到2016年底，市场保有量突破了两万台，比2015年增长了10%。当前国内CT生产企业已经超过了10家。尽管如此，从发布的专利文献统计[2]来看，大部分国内CT生产企业主要还停留在部件集成阶段，自主研发的往往是那些技术要求不太高的部件，核心部件主要还是依赖于进口。这些数据也表明中国在CT 产品的研发方面还有很大的发展空间。CT产品是集机械、电子、数学、物理学、通信及软件等技术为一体、高度集成的医疗器械，其核心部件的加工精度、集成可靠性、图像处理软件性能等因素都会直接影响CT图像成像质量。目前中国对CT产品按照第三类医疗器械进行注册管理，由生产企业所在的省级食药监管理部门开展注册质量管理体系核查。生产企业在产品上市前还必须通过生产质量管理体系考核获得生产许可证。CT产品复杂的结构、企业的研发能力、生产质量管理水平、生产方式等因素都对监管工作提出了非常高的要求。此外，中国开展实施医疗器械生产质量管理规范检查的时间还不长，缺乏专业监管人员，现场检查经验也相对不足。这些因素都导致了在体系检查过程中，由于缺乏对CT产品特点以及特定生产条件的了解，无法准确、有效地把握其生产环节风险防控要点，所以在体系核查过程中可能会出现主要缺陷项的遗漏以及检查效率不高等情况。

1　CT产品概要

CT技术能够在物体自身结构不被破坏的条件下重建出物体内部的图像, 其主要原理是利用X射线对人体的目标部位以一定厚度层面进行全周扫描，由于X射线对人体内部的不同组织具有不同的穿透能力，所以探测器接收到的X射线强度就会有差异。将这些数字化后的X射线差异信号通过特定的图像重建算法最后形成人体内部的形态图像。CT系统组成结构图如图1所示。

图1　CT系统组成结构图Fig.1 CT system conf i guration

典型CT系统主要由以下部件构成：① 高压发生器主要由高压油箱、逆变器、高压控制电路等部件构成，它通过提供高压电场和灯丝加热电流来使球管产生X射线。由于固态高频高压发生器体积小且重量轻，所以被CT产品所采用。② X射线球管主要由阴极、旋转阳极、阳极盘、 灯丝（钨丝）、真空腔等部分构成，它为CT系统提供高质量的X射线。③ 数据采集系统中的探测器主要由将X射线转化为可见光的部件、将可见光转化为电信号的部件以及电源等部分构成，其作用是将X射线量子信号转化成电信号。绝大多数CT采用固体探测器，常用的CT探测器主要有铊激活碘化钠晶体探测器、铊激活碘化铯晶体探测器、闪烁晶体探测器、稀土陶瓷探测器、纳米探测器以及宝石探测器等。④ 扫描机架主要由旋转马达、机械机架、旋转控制电路等部分构成，其作用是用来旋转球管ü探测器对，以获得患者断层面的原始数据。目前采用电磁驱动技术（也称作直接驱动旋转技术），既提高了稳定性以及转速，又减少了机械噪声。另外，通过滑环上的电子、光学或射频连接实现了数据信号的传输及球管电源的供给，避免了在旋转机架中大量线缆的使用。⑤ CT产品的软件主要由系统控制、图像重建及图像后处理系统等部分组成。通过滤波反投影或迭代重建等算法, 将平板探测器接收到的不同角度的投影数据重建成二维或者三维图像。对于高压发生器、X射线管、探测器等主要部件，目前多数国产CT的生产企业还是以依赖国外进口为主。

CT系统的技术指标主要包括图像性能指标（如高对比分辨率、低对比分辨率、图像噪声、伪影、切片厚度、CT均匀值及CT准确值等）和系统性能指标（如扫描架旋转速度、 扫描机架倾斜角度、平移范围、图像重建速度等）[3]。图像性能指标通常使用标准体模来进行检测，其中美国体模实验室制造的CATPHAN500体膜是目前使用较多的CT性能体模。

2　CT产品生产工艺流程

虽然每家生产企业的生产方式可能会有所不同，但是主要的生产工艺流程还是大体一致的。图2给出了一个典型的CT系统生产工艺流程。

图2 CT产品的整机生产工艺流程Fig.2 Production process fl ow of CT system

图2的10集成测试又包含了安全性能测试、技术参数调整、造表、图像质量检查以及相关安规测试等工序。对于自主生产探测器的企业，还可能会涉及到软件固件的烧录等关键工序，以及闪烁晶体的粘贴（例如非晶硅平板探测器生产）、点胶及固化、电子线路板焊接等特殊过程。同样，如果高压发生器部件是企业自主生产的话，还可能包括高压发生器的核心部件装配及测试、软件固件的烧录等关键工序。

3　生产环节风险防控分析

在本章节中，主要围绕人（Man/Manpower）、机（Machinery）、料（Materials）、法（Method）、环（Environment）、测（Measure）（简称5M1E）[4-5]六个方面对CT产品的生产环节的主要风险防控要点进行分析：

（1） 人员。主要风险点在于生产人员是否具有资质以及质量、责任、安全意识；关键工序生产人员以及产品检验人员的能力是否与工序要求相适应。因为如果安装调试达不到要求，将会引起机架偏离、机械稳定性下降、球管焦点漂移以及球管转子抖动等问题，并最终导致CT图像中产生伪影。主要风险点还包括人员的辐射安全防护是否符合要求。如果辐射安全不符合要求，会使生产人员接受不必要的电离辐射。采取的风险防控措施有：①制定与CT系统生产相适宜的各项人力资源管理制度，并通过制度不断加强员工的质量意识和岗位责任意识；②实施的培训内容应涵盖关键工序以及主要设备的操作使用、进货/过程/出厂检验、性能检测方法以及辐射安全等方面。涉及关键工序、特殊工序的人员及专职检验人员必须通过资格认定后方可上岗，并对他们进行定期考核，以确保持续满足岗位要求；③加强产品检验以及生产过程的监督检查。

（2）机器。主要风险点在于企业是否配备了与CT产品相适应的生产及检验设备、环境监控设备；是否对主要设备进行了维护保养；是否对需要保证测量精度的设备/器具进行了定期校准或检定。采取的风险防控措施有：①企业配备的设备/计量器具应与产品的性能指标要求相适应；②制定完整的使用、校准、维修及保养制度并建立相关档案，做好运行、校准、故障处理、维修保养以及报废等记录。确保关键设备、设施以及计量器具保持正常状态。

（3）原材料。主要风险点在于关键部件供应商或者外协方的资质和能力能否满足CT产品生产的质量要求；与主要供应商之间是否明确了采购要求；是否对关键部件以及主要半成品部件实行了严格的质量控制。采取的风险防控措施有：①制定原材料和半成品的进货检验规范以及CT成品的出厂检验规范，保存完整的可追溯的检验记录；②对于主要采购物料的仓库进出、交付、领用等行为，须严格按照企业规章制度进行管理；③对主要供应商定期进行严格 的能力评价和管理；④与主要供应商签订质量技术协议，明确采购技术要求、验收标准、双方的质量责任等内容。

（4）工艺方法。主要风险要点在于是否有明确的经过充分评估的生产工艺规范；安装、调试、过程检验等生产过程的规范是否与CT产品的实际生产要求相适宜；工装的设计、选择以及维护保养等方面能否满足生产需要。采取的风险防控措施有：①制定能够指导生产的、完整的、并经过充分验证的工艺规范以及作业指导书；②根据CT产品的系统功能及性能要求，明确符合生产工艺的工装及其适用标准，并进行充分评估；③定期进行工艺过程的确认、补充完善及再评价。

（5）检测。主要风险点在于进货检验、过程检验以及出厂检验等方法是否正确合理；是否符合国家相关标准的要求；检测是否由专职检验人员来实施；检测仪器或器具的量程以及精度是否符合要求。采取的风险防控措施有：①所有检测仪器或器具的测量范围及精度应符合CT产品生产的质量要求，并得到充分验证；②制定完整的检验规范，并与国家标准中检验方法相符合；③完善检验相关的管理制度。

（6）生产环境。主要风险点在于生产、检验、仓储等环境的温湿度条件是否与CT产品的生产要求相适宜；生产车间的洁净度、静电防护、辐射安全等条件是否符合要求。采取的风险防控措施有：①配置温湿度监控设备；②配置静电防护设备、防辐射设施（例如铅房等）；③对于有洁净度要求的部件（如探测器部件、数据采集部件等），须配置有相应的空气净化设备和环境监控设备。

4　对于现场体系核查的一些建议

结合以上对生产环节主要风险防控要点的分析以及《医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则》[6]的要求，为保证检查时能够覆盖影响CT产品安全有效的主要因素，本章节提出了以下建议：

（1）现场检查关键部件装配、系统动平衡测试以及系统集成测试等关键工序人员的资质以及培训记录， 查看是否符合岗位任职要求。培训记录应涵盖关键工序的装配作业、工艺要求及装配工具（如工装夹具、扭力扳手、扭力螺丝批、塞尺及数显角度仪等）的操作使用。核查专职检验人员的资质以及培训记录，查看培训内容是否包括关键部件（如X射线管、探测器、高压发生器等）、主要半成品及成品等的检验规范、检验方法，检验工具或设备（如电子台秤、塞尺、百分表、游标卡尺、声级计、皮带张力仪、耐压测试仪、漏电流测试仪及接地电阻测试仪等）的操作使用及维护保养要求。必要时，可以在生产现场核查相关员工的实际操作技能。对于涉及电离辐射操作的人员，须检查其是否佩戴了个人辐射计量仪以及是否有剂量监测记录。

（2）生产环节的设备主要包括工装夹具、扭力扳手、扭力批、塞尺、数显角度仪及数字万用表等生产设备，电子台秤、塞尺、百分表、游标卡尺、声级计、数显角度仪、皮带张力测试仪、医用漏电流测试仪、医用耐压测试仪及医用接地电阻测试仪等检验设备。在现场体系检查中，须重点检查以上需要检定/校准仪器是否在有效的检定/校准周期内；核查以上生产设备的使用、维修、维护以及保养等记录是否完整；对于企业自行校准的设备，检查其校准记录并确认采用校准方法是否正确；所用的CT体模是否能满足检测的要求，是否在有效的校准周期内。

（3）在现场体系检查中，应重点检查主要部件高压发生器、球管、探测器、滑环等主要部件的相关采购记录是否完整以及可追溯； 核查以上主要部件供应商的资质以及是否相互签有质量技术协议，以及协议中是否明确部件名称、规格型号、主要技术参数、验收标准等内容；若需要供应商出具检验报告，应确认报告中的检验结果是否能满足CT产品要求；如果外协部件涉及软件，应核查在技术协议中是否明确了软件功能和性能要求、软件验收标准、交付成果清单、受托开发期间所发生的相关知识产权归属、交付后的技术服务范围（如软件使用培训、更新维护等 ）。

（4）在现场体系检查中，结合CT样机的生产记录， 应重点核查高压发生器、球管、数据采集系统等部件的装配作业指导规范、CT扫描机架动平衡测试规范、系统集成测试规范等关键工序相关的生产规范是否与实际生产记录相一致；工艺参数等信息的记录是否完整且符合生产规范要求；工艺规范的修改及评价记录是否完整。如果涉及到数据采集系统（DAS：Data Acquisition System）部件为企业自主生产的，应核查DAS的生产记录：核查点胶用胶水是否超过有效期；核查固化机设置的工艺参数是否与作业指导书中的相一致；核查固件版本是否正确。

（5）在现场体系检查中，应重点核查CT产品的性能检测方法是否合理；试验方法是否符合相关的国家标准（如GB 9706.1、GB 9706.18及YY/T 0310等标准）中的要求；在进行主要CT图像性能指标（如空间分辨率、层厚等）的检测时是否使用了正确的CT体模（如CATPHAN体模等）；出厂检验记录是否符合出厂检验规范的要求。

（6）在现场体系检查中，应重点核查温湿度、防静电、洁净度、辐射安全等相关设备是否满足CT产品的生产环境要求；核查温湿度计、防静电氮气柜等设备是否按照规定在计量周期内进行了检定或校准；铅房是否有有效的辐射安全许可证；对于有一定洁净度要求的主要部件（像探测器、高压发生器等）的部分生产工序需要在洁净环境内完成，核查时可参考YY 0033《无菌医疗器具生产管理规范》、GB 50457《医药工业洁净厂房设计规范》、GB/T 25915《洁净室及相关受控环境》等国家标准中的相关要求。

（7）软件是CT系统最关键的构成部分之一，它的质量高低决定了CT图像质量的优劣以及临床诊断的准确性。CT系统中的软件主要由图像采集重建软件、图像后处理软件以及机电控制系统中的软件固件所组成。这些软件的设计、开发、测试等工作通常在 CT系统的设计研发阶段都已基本完成。在进行核查时，应基于《医疗器械软件注册技术审查指导原则》[7]核查CT系统中相关软件研发技术资料，主要包括软件开发策划、软件需求分析、软件系统设计及详细设计、软件系统集成测试及系统测试等软件开发过程的技术文件，软件配置计划以及相关现场配置管理记录等。软件测试是控制软件质量的重要环节之一，在核查时应重点关注软件测试报告中的测试用例是否全面合理，测试方法是否可行，测试用例是否覆盖了已经识别的风险点（例如CT图像统计信息或测量结果的不正确、患者信息与图像信息的不一致等问题可能引起误诊的风险）。确认软件剩余缺陷情况，对于严重等级较高的缺陷，核查其软件缺陷修复方案评审记录，记录是否包含了缺陷原因分析、修复方案及修改代码的影响范围分析、评审批准等内容。

5　结论

本文从CT产品特点及生产工艺出发，围绕着医疗器械安全性和有效性的基本要求，基于5M1E的方法分析了CT产品在生产环节中存在的主要风险点和防控措施，同时结合医疗器械生产监督管理规范，探索性地提出了现场体系检查的一些建议。这些建议对于医疗器械监管部门的现场体系检查人员、CT生产企业的质量管理人员具有一定指导意义。

致谢：

在本课题研究过程中得到了上海西门子医疗器械有限公司法规事务与质量管理部高春宇女士、李忠先生的热情帮助和宝贵意见，在此表示衷心感谢！

[1]中国医学装备协会. 2016年中国CT设备市场研究报告[R].

[2]谈泉, 邢伟. 医学影像设备的中国专利申请现状分析[J]. 中国医疗器械信息, 2013, 7(5): 15-20.

[3]国家食品药品监督管理总局. YY/T 0310-2015 X射线计算机体层摄影设备通用技术条件[S].

[4]杨文士. 全面质量管理基本知识[M]. 北京: 中国科学技术出版社, 1995.

[5]ISO. ISO13485 Medical devices-quality management systemsrequirements for regulatory purpose[S]. 2016.

[6]国家食品药品监管总局. 关于印发医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则等4个指导原则的通知 (食药监械监〔2015〕218号) [EB/OL]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0845/130869.html.

[7] 国家食品药品监督管理总局. 关于发布医疗器械软件注册技术审查指导原则的通告（2015年第50号）[EB/OL]. http://www.sfda. gov.cn/WS01/CL0087/126243.html.