植入式神经刺激器国际标准2017版解读

【作　者】王伟明，李路明，李青峰，胡春华，李冰，郝红伟

清华大学航天航空学院，北京市，100084

1　2017版引言提到新型神经刺激器可能不用电极或延伸导线

传统的神经刺激器产品一般包括脉冲发生器（IPG）和导线（延伸导线和电极部分），后者长度多在几十厘米。在ISO 14708-3:2008中30～450 MHz电磁场防护部分，举例导线长度为85 cm。脑深部刺激器布置及组成，如图1所示。

图1　脑深部刺激器示意图Fig.1 Diagram of deep brain stimulator

近年来，微型化、短导线甚至无导线已经成为植入式医疗器械的发展趋势。2016年FDA批准了目前世界上最小的心脏起搏器，如图2所示。这款Micra起搏器大小仅是传统产品的十分之一，可以通过注射植入。该起搏器是世界上第一款无导线起搏器，有助于避免和导线相关的电磁兼容、核磁（MRI）等问题，降低使用风险，与目前广泛应用的传统产品相比，有很大优势。

图2　Micra起搏器Fig.2 Micra pacemaker

与上述心脏起搏器类似，神经刺激器产品近年来也朝着微型化、短导线甚至无导线的方向发展。

图3是2014年FDA批准用于治疗疼痛的Freedom-4脊髓刺激系统 （Stimwave公司）。该刺激器植于皮肤下，采用体外无线供电。

图3 无线脊髓刺激系统Fig.3 Wireless spinal cord stimulation system

图4是用于治疗癫痫的微型无导线闭环迷走神经刺激器（VNS）[1]。该刺激器植于迷走神经附近，采用体外无线供电方式。

图4 微型无导线迷走神经刺激器Fig.4 Miniature wireless vagus nerve stimulator

图5是用于治疗尿失禁，消化问题和创伤后应激障碍的微型膀胱控制装置。该装置被称为生物节点（Bionodes）”，可以与植入膀胱壁的压力传感器以及手机无线通信。其大小为3.5 mmh3.8 mm，植入手术的侵入性较小，更快更安全[2]。

图5　膀胱控制装置Fig.5 Bladder control device

ISO 14708-3:2017新版标准提到的新型不用电极或延伸导线的神经刺激器，一般具有微型化、简化手术方式、降低核磁风险等优势，已经成为一种趋势。无线供电、无线通信、非金属封装等与之相对应的关键技术将越来越受到关注。神经刺激器是近些年飞速发展的领域，2017新版标准与时俱进，对无线充电温升（同无线供电）、无线通信等都做了重大调整。随着微型无导线产品更多地进入市场，标准中如电磁兼容和MRI等部分，都会有相应更大的调整。

2　无线技术相关部分

ISO 14708-3:2017与2008版本相比，增加了无线技术内容，但是仅覆盖《行业及食品药品管理局工作人员指南：医疗器械射频无线技术》的部分内容。

2.1　2017版增加了无线共存和无线服务质量

FDA发布的《行业及食品药品管理局工作人员指南：医疗器械射频无线技术》，适用于植入式和携带式器械，以及其他用于医院、家居、诊所及临床实验室等地点的器械。在该指南中，FDA建议关注：无线功能性能，无线共存，无线服务质量，数据无线传输的完整性，数据无线传输和无线网络访问的安全性以及EMC。

ISO 14708-3:2017，5.101无线共存和无线服务质量，强调了安全有效操作，无线安全措施和无线共存问题等。

与FDA发布的《行业及食品药品管理局工作人员指南：医疗器械射频无线技术》相比，ISO 14708-3:2017仅考虑了指南的部分内容。

在植入医疗仪器领域，随着远程程控，生物节点概念（图5）的引入，多种通信方式得到越来越广泛的应用，无线问题越来越受到关注。

2.2　2017版增加了植入部分静电放电

ISO 14708-3:2017新版标准增加了与植入部分相关的静电要求。当静电放电作用在非植入部分时，有源植入部分应同非植入部分作为一个系统测试。

新增要求主要考虑了如下类似情况，当非植入部分与有源植入医疗仪器部分通信过程中发生静电放电时，制造商需要保障系统具有可靠的错误检查，以避免植入神经刺激器受静电放电干扰。

按照新标准的思想，通信和充电过程的静电放电情况都应该被考虑。

2.3　2017版电磁兼容部分增加无线功能

ISO 14708-3:2017，27.102.3操作功能，模式和设置部分规定除了在ISO 14708-3:2017，5.101的要求外，如果预期使用包括无线通信通道，无线通信功能的EMC应该根据IEC60601-1-2被评估和测试。

ISO 14708-3:2017，27.103 风险管理和测试报告文件部分，附录强调了根据IEC60601-1-2评估无线功能。

3　发热相关部分

2012年，因充电发热问题，FDA对知名厂商St.Jude medical公司EonTM和Eon MinTM充电脊髓刺激器（SCS）产品展开大规模召回，共涉及75 663台。该产品的充电发热问题导致3例病人植入部位皮肤烫伤，其中2例一级烧伤、1例二级烧伤，另有72例病人由于热不适而不得不进行植入仪器的移除手术[3]。

ISO 14708-3:2017首次给出了充电和MRI过程发热的可接受准则，与之前的标准相比是一个重大的进步[4]。

3.1　2017版给出MRI下发热接受准则

ISO 14708-3:2017，22.2 MRI部分给出了ISO/TS 10974（有源植入医疗器械MRI安全性评估）的各条款对应的可接受准则。其中，明确给出了射频场和梯度场致热的接受标准。这是现行ISO/TS 10974-2012版本所未给出的，是非常大的进步。当温升大于2oC，采用43oC等效累积时间进行发热评估（CEM43），这将在后续同样涉及热伤害阈值的无线充电部分详述。

3.2　2017版给出充电过程的温度限值

3.2.12017版17.1节简介

ISO 14708-3:2017，17.1节给出了没有MRI等外部影响时，植入式神经刺激器正常工作情况下（包括充电过程）的温度限值。

神经刺激器要满足如下三个条件之一：

1) 外表面温度不超过39oC；

2) 各组织接受的热剂量应小于表1所示的CEM43阈值。

3) 厂商证明特殊使用情况下比2) 高的热剂量的合理性。

条件1) 与2008版相比没有变化，39oC以下为绝对安全值。2017版新增主要是使用温度及温度作用时间评价组织热效应，给出了CEM43各种组织的剂量阈值。

CEM43（cumulative equivalent minutes at 43oC），43oC等效累积时间是广泛应用于热计量的评估指标[5-6]。将温度和热暴露时间标准化为43oC暴露时间，用于反映不同组织热损伤的累积热计量。

式(1)中，ti是第i个时间间隔；Ti是间隔ti期间组织的平均温度；当T小于43oC 时R为0.25，当T大于43oC 时R为0.5；n是采样数量。式(1)在39～57oC 之间有效。

3.2.22017版17.1节附录

附录提到，CEM43小于2对任何组织都是一个安全值，可以不做说明。但是具体对不同组织，CEM43数值差别较大，所以在标准中提供了表1，在规定范围内是安全的，但是需要厂商做说明分析，提示病人存在该类风险。如果CEM43高于表1规定的值，认为不安全。

因为热伤害阈值是根据实验出现的伤害程度来确定的，因此不是非常确定哪个精确的数值以上会伤害。只要是在表1规定的范围内，还要提供说明分析的原因。

表1　CEM43各种组织的剂量阈值Tab.1 CEM43 dose thresholds for various tissues

4　有源植入式医疗器械对非电离电磁辐射的防护

4.1　新版电磁兼容接受准则有调整

ISO 14708-3:2008，非电离辐射防护的性能指标分A和B准则。A准则：测试期间如预期操作，无功能丧失和意外反应；测试后如预期操作，无功能丧失和性能下降，设备符合规格。B准则：测试期间，只要没有不可接受的意外响应；测试后如预期操作，无功能丧失和性能下降，设备符合规格，丧失的功能可自行恢复。

ISO 14708-3:2017，不再要求在测试期间应保持预期的性能。主要考虑该标准覆盖范围广泛（中枢和周围神经系统），测试过程中一些性能降低和非预期响应可能出现，但不会导致不可接受的风险。测试结束后，植入神经刺激器预期功能应正常，由于测试而导致的性能永久性变化（在规范之外）是不允许的。

以静磁场为例，ISO 14708-3:2008，规定A准则1 mT，测试过程中和测试后神经刺激器符合预期设计；B准则50 mT，测试结束后神经刺激器符合预期设计即可。ISO 14708-3:2017，至少50 mT下测试，规定3个方位，测试结果评估由制造商确定。

4.2　新版电磁兼容测试主要内容调整

表2为ISO 14708-3:2017的电磁兼容主要内容列表。总体上，ISO 14708-3:2017与2008版相比施加水平有降低。ISO 14708-3:2008中最大795 A/m和140 V/m分别调整为ISO 14708-3:2017中的84 A/m和10 V/m。

ISO 14708-3:2017，对低于80 MHz的EM防护，做了较大调整，体现了结合产品的考虑。16.6 Hz～80 MHz的EM防护，测试明确分2部分。一部分用于评估磁场和电场耦合对患者导线的影响，另一部分则评估磁场耦合对器件电路的影响。

ISO 14708-3:2017的27.105.1电压注入测试（16.6 Hz～80 MHz），对应暴露于特定水平的辐射磁场和电场的患者导线中可能产生的感应电压电平，做注射电压电平来实施测试。时变电场和磁场的感应电压与频率范围和导线长度有关。27.105.2辐射磁场（1 kHz～150 kHz）的目的是通过磁场与内部电路的直接耦合观察相互作用。

表2　ISO 14708-3:2017 非电离电磁辐射的防护Tab.2　ISO 14708-3:2017 Protection of non - ionizing electromagnetic radiation

5　讨论和结论

ISO 14708-3:2017新版标准首次在引言中提到新型不用电极或延伸导线的神经刺激器。这类神经刺激器一般具有微型化、简化手术方式、降低核磁风险等优势，已经成为一种趋势。无线供电、无线通信、非金属封装等与之相对应的关键技术陆续涌现，将越来越受到关注。

神经刺激器是近些年飞速发展的领域，2017新版标准与时俱进，对无线充电温升（同无线供电），无线通信等都做了较大调整。随着微型无导线产品更多的进入市场，标准中如电磁兼容和MRI等部分，都会有相应更大的调整。

与无线技术相关部分，2017版增加了无线共存，无线服务质量，电磁兼容以及静电放电相关要求。

2017版本给出了充电和MRI过程发热的可接受准则相关规定。这是与热安全相关的重大进步。

电磁兼容部分，结合产品特点在一些频段做了较大的调整，新型不用电极或延伸导线的神经刺激器一旦成为主流产品，标准的该部分内容还会有相应调整。

[1] Levine J A, Faltys M A. Closed-loop vagus nerve stimulation[R].2014.WO 2014/169145 A1.

[2] https://engineering.purdue.edu/BME/AboutUs/News/2016/gskawards-1-million-to-pedro-irazoqui-to-pursue-bladder-control-8216electroceutical8217-implant[R/OL].

[3] http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfRES/res.cfm[R/OL].

[4] 王伟明, 李路明, 郝红伟. 高风险有源植入式医疗器械标准[J]. 中国医疗器械杂志, 2016, 40(6): 428-433.

[5] Dewhirst M W, Viglianti B L, Lora-Michiels M, et al. Basic principles of thermal dosimetry and thermal thresholds for tissue damage from hyperthermia[J]. Int J Hyperthermia, 2003, 19(3):267-294.

[6]Yarmolenko P S, Moon E J, Landon C, et al. Thresholds for thermal damage to normal tissues: an update[J]. Int J Hyperthermia, 2011,27(4): 320-343.