脑苷肌肽注射液与复方脑肽节苷脂注射液治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床疗效比较和成本分析

赵丹，胡东懿，岑敏，陈超，朱小琴

缺氧缺血性脑病（HIE）是新生儿常见中枢神经系统病变之一，主要由新生儿宫内窘迫、窒息而导致缺血缺氧引起，临床常采用药物治疗以改善患儿脑组织缺血缺氧状态，增强脑组织对缺血缺氧的耐受性，促进神经元及神经胶质细胞功能恢复［1］。脑苷肌肽注射液和复方脑肽节苷脂注射液是临床常用的营养脑部神经、改善脑代谢药物，均可促进受损神经组织修复、再生及神经支配功能恢复，激活多肽并促进神经元蛋白质合成，补充神经代谢所需的特异性营养物质，改善脑神经新陈代谢。陈路佳等［2］研究结果显示，脑苷肌肽注射液能有效提高新生儿HIE治疗有效率，缩短患儿惊厥、昏迷、颅内高压、肌张力异常、原始反射恢复时间等，减少后遗症的发生且安全性较高。郭世杰等［3］研究表明，复方脑肽节苷脂注射液治疗新生儿HIE的效果确切，可有效改善患儿意识状态并促进患儿肌力恢复，且用药期间未出现明显不良反应。但目前关于脑苷肌肽注射液与复方脑肽节苷脂注射液治疗新生儿HIE临床疗效及成本孰更优的研究报道较少，本研究旨在比较脑苷肌肽注射液与复方脑肽节苷脂注射液治疗新生儿HIE的临床疗效和成本，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准［4］：（1）符合中华医学会制定的HIE诊断标准；（2）有明确宫内窘迫或窒息史；（3）存在神经系统症状且持续时间≥24 h；（4）颅脑CT平扫符合HIE表现，并排除宫内感染、先天性畸形及严重中枢神经系统病变。排除标准：存在先天畸形、呼吸道感染、颅内出血、先天性心脏病、恶性肿瘤、严重肝肾功能异常及对脑苷肌肽注射液或复方脑肽节苷脂注射液过敏者。

1.2 一般资料 选取2014年11月—2016年11月鄂东医疗集团黄石市中心医院儿科收治的HIE患儿150例，采用随机数字表法分为脑苷肌肽组和复方脑肽节苷脂组，每组75例。两组患儿性别、胎龄、体质量、病情严重程度、阿普加（Apgar）评分比较，差异无统计学意义（P＜0.05，见表1），具有可比性。本研究经鄂东医疗集团黄石市中心医院伦理委员会审核批准，患儿家属对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 两组患儿入院后均给予吸氧、镇静、控制惊厥、降低颅内压、控制血压、纠正酸中毒和电解质紊乱等常规治疗，脑苷肌肽组患儿在常规治疗基础上给予脑苷肌肽注射液（吉林四环制药有限公司生产，国药准字H22025046，规格：2 ml/支）2 ml+5%葡萄糖溶液50 ml静脉滴注，1次/d；复方脑肽节苷脂组患儿在常规治疗基础上给予复方脑肽节苷脂注射液（吉林步长制药有限公司生产，国药准字H22026472，规格：2 ml/支）2 ml+5%葡萄糖溶液50 ml静脉滴注，1次/d。两组患儿均连续治疗14 d。

表1 两组患儿一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效［5］临床疗效判定标准：显效：治疗7 d内患儿面色红润，呼吸平稳，哭声有力，心率＞100次/min，原始反射恢复，肌张力恢复正常；好转：治疗7～14 d患儿上述临床症状、体征有所改善，但未完全恢复正常；无效：治疗14 d后患儿上述临床症状、体征无明显变化，甚至出现恶化。

1.4.2 新生儿神经行为（NBNA）评分［6］采用NBNA评分评估两组患儿治疗前及治疗后7、14 d神经功能，包括行为能力、被动肌张力、主动肌张力、原始反射和一般评估5个方面，共20项，满分40分，NBNA评分越高表明神经功能越好。

1.4.3 实验室检查指标 分别采集两组患儿出生后第1天和治疗结束后清晨空腹静脉血2 ml并置于真空采血管内，3 000 r/min低温离心10 min，取上清，置于-20 ℃环境下保存待测。采用电化学发光免疫分析法检测血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平，使用德国罗氏电化学发光分析仪及Cobase601、德国罗氏诊断试剂盒；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清S-100蛋白水平，使用大连泛邦化工技术开发有限公司提供的S-100试剂盒；采用双抗体夹心ELISA检测血清血管内皮生长因子（VEGF）水平，使用上海蓝基生物科技有限公司提供的VEGF试剂盒。以上检测均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.4 不良反应 观察两组患儿治疗期间不良反应发生情况。

1.4.5 随访 由2名研究者对两组患儿进行出院后上门随访，随访12个月，记录其后遗症发生情况，包括智力低下、语言障碍、运动障碍、癫痫和脑瘫。

1.4.6 成本分析及敏感性分析 因患儿住院治疗期间陪护人员的误工费、交通费、陪护费等成本不易准确计算，因此本研究仅考虑直接医疗成本，直接医疗成本=床位费+检查费+化验费+护理费+治疗费+药品费+不良反应干预费，其中床位费、检查费、化验费、护理费、治疗费两组相同，不良反应干预费两组均为零，脑苷肌肽组患儿药品费为66.9元/d，复方脑肽节苷脂组患儿药品费为172.3元/d；治疗效果相同时可采用最小成本分析法进行药物成本分析，成本较小的方案即为较佳方案［7］。考虑新一轮医药体制卫生改革要求医院药品取消加成，因此本研究假设两组患儿药品费均降低15%，床位费、检查费、化验费不变，护理费、治疗费上涨50%后再重新计算直接医疗成本，进行敏感性分析。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 两组患儿临床疗效比较，差异无统计学意义（u=1.289，P＞0.05，见表 2）。

2.2 NBNA评分 治疗前及治疗后7、14 d两组患儿NBNA评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

2.3 实验室检查指标 治疗前后两组患儿血清NSE、S-100蛋白、VEGF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

2.4 不良反应及后遗症 两组患儿治疗期间均未出现明显不良反应；脑苷肌肽组患儿后遗症发生率为25.5%，复方脑肽节苷脂组患儿后遗症发生率为20.0%。两组患儿随访期间后遗症发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.722，P＞0.05，见表5）。

2.5 成本分析及敏感性分析 脑苷肌肽组患儿直接医疗成本为5 678.6元/人，低于复方脑肽节苷脂注射液的7 154.2元/人；敏感性分析结果显示，脑苷肌肽组患儿直接医疗成本为5 139.4元/人，低于复方脑肽节苷脂注射液的6 673.8元/人。

表4 两组患儿治疗前后实验室检查指标比较（x±s）Table 4 Comparison of laboratory examination results between the two groups before and after treatment

表2 两组患儿临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two group

表3 两组患儿治疗前后NBNA评分比较（x±s，分）Table 3 Comparison of NBNA score between the two groups before and after treatment

表5 两组患儿随访期间后遗症发生情况〔n（%）〕Table 5 Incidence of sequelae of two groups during treatment

3 讨论

新生儿HIE发病率为0.2%～0.4%，而新生儿重度HIE病死率为25%～30%［8］，HIE患儿若得不到及时、有效治疗则可能导致不同程度的神经发育迟缓、智力低下、脑瘫等，严重影响新生儿生长发育、身心健康［9］。研究表明，HIE患儿病情越重、治疗时间越长则神经功能损伤程度越重、治疗越困难，检测血清NSE、S-100蛋白、VEGF可早期诊断新生儿HIE，评估患儿病情严重程度及预后［10-11］。脑苷肌肽注射液与复方脑肽节苷脂注射液均含多肽（3.2 mg/ml）和神经节苷脂（50 μg/ml），其中脑苷肌肽注射液还含有游离氨基酸和核苷酸等，而游离氨基酸和核苷酸可提供受损神经修复所需的特异性营养物质；复方脑肽节苷脂注射液还含有次黄嘌呤等，而次黄嘌呤可改善脑细胞能量和物质代谢、修复受损神经元，促进神经功能恢复［12］。

本研究结果显示，两组患儿临床疗效、治疗前后NBNA评分及血清NSE、S-100蛋白、VEGF水平间均无明显差异，且两组患儿治疗期间均未出现明显不良反应，随访期间后遗症发生率亦无明显差异，表明脑苷肌肽注射液与复方脑肽节苷脂注射液治疗新生儿HIE的临床疗效相当，均可有效促进患儿神经功能恢复，减少后遗症的发生，且安全性相似。成本-效益是临床筛选最佳药物治疗方案的重要参考指标，在临床疗效和安全性相当的情况下，成本最小的治疗方案即为较佳方案，有助于减轻患者经济负担、避免医疗资源浪费，具有社会效益和经济效益。本研究结果显示，脑苷肌肽组患儿直接治疗成本低于复方脑肽节苷脂组，表明脑苷肌肽注射液治疗新生儿HIE更具经济学优势，是较佳方案，推荐临床应用；敏感性分析结果与成本分析结果一致，说明成本分析结果可靠。

综上所述，脑苷肌肽注射液和复方脑肽节苷脂注射液治疗新生儿HIE的临床疗效相当，均可有效促进患儿神经功能恢复，减少后遗症的发生，且安全性相似，但脑苷肌肽注射液治疗新生儿HIE更具经济学优势，是较佳方案。本研究为单中心研究，样本量较小且仅考虑了直接医疗成本，所得结果仍有待扩大样本量、进行多中心随机对照研究进一步证实。

［1］王海艳，张丽云，孟宪萍，等.丹参注射液辅佐神经节苷酯治疗新生儿缺氧缺血性脑病［J］.中国实验方剂学杂志，2013，19（9）：330-332.DOI：10.11653/syfj2013090330.

［2］陈路佳，王凌，王传伟，等.脑苷肌肽治疗新生儿缺氧缺血性脑病的系统评价［J］.中国医院药学杂志，2014，34（1）：53-58.DOI：10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2014.01.17.

［3］郭世杰，刘影，郝云鹏.复方脑肽节苷脂治疗新生儿缺血缺氧性脑病的疗效分析［J］.中国妇幼保健，2017，32（17）：4163-4164.DOI：10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2017.17.49.

［4］唐国红，雷克竞.鼠神经生长因子联合神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床观察［J］.中国药房，2017，28（17）：2384-2388.

［5］“九五”攻关项目HIE治疗协作组.新生儿缺氧缺血性脑病治疗方案（试行稿）［J］.现代实用医学，2003，15（3）：195-196.

［6］鲍秀兰.新生儿行为和0～3岁教育［M］.北京：中国少年儿童出版社，1995：120，135，139，141.

［7］张莉，张扬，王云飞.老年社区获得性肺炎两种药物治疗方案的最小成本分析［J］.中国药房，2017，28（30）：3180-3182.

［8］NEMETH J，TOTH-SZUKI V，VARGA V，et al.Molecular hydrogen affords neuroprotection in a translational piglet model of hypoxic is chemic encephalopathy［J］.J Physiol Pharmacol，2016，67（5）：677-689.

［9］NATARAJAN G，PAPPAS A，SHANKARNS S.Outcomes in childhood following gtherapeutic hypothermia for neonatal hypoxicischemic encephalopathy［J］.Semin Perinatol，2016，40（8）：549-555.DOI：10.1053/j.semperi.2016.09.007.

［10］王孝勇，张璋.血清S-100蛋白、NSE检测对新生儿缺氧缺血性脑病预后评估的临床价值［J］.临床医药文献杂志，2016，3（37）：7317-7318.DOI：10.3877/j.issn.2095-8242.2016.37.010.

［11］熊维，郑培榆，李晓文.新生儿缺氧缺血性脑病患儿VEGF、CK及CK-BB检测的临床价值［J］.中华全科医学，2015，13（9）：1460-1462.

［12］熊小明，侯伟，孙良玉，等.高压氧联合复方脑肽节苷脂治疗脊髓损伤的疗效观察［J］.临床合理用药杂志，2017，10（2）：155-156.