缺氧诱导因子与慢性肾脏病贫血

郝传明 任玥衡

近年来，慢性肾脏病(CKD)逐渐成为全球性的公众健康问题，世界CKD患者约占总人口的十分之一。而肾性贫血是影响CKD患者生活质量的最常见并发症之一。外源性促红细胞生成素(EPO)是目前广泛使用的纠正肾性贫血的药物，但随着提高死亡率和某些疾病发病率的证据不断涌现，FDA于2010年2月确立了其特殊风险减轻计划。与此同时，早期的一些研究指出，氧感受机制的异常或许才是导致肾性贫血的最主要原因。缺氧中的关键转录因子即缺氧诱导因子(HIF)在红系生成中扮演举足轻重的角色。自2011年起，华山医院先后进行HIF稳定剂，即罗沙司他(FG-4592)治疗肾性贫血的2、3期临床试验，于HIF稳定剂治疗肾性贫血及其他相关方面逐渐积累了一些经验与发现。

HIF的简介

HIF是由α亚基和β亚基构成的异源二聚体。常氧状态下，α亚基在大多数细胞中维持较低的水平，但其表达可受细胞缺氧诱导，是HIF的调节及活性亚基。除HIF-1α外，HIF-2α及HIF-3α亦可与HIF-1β组成异源二聚体。通常情况下HIF-α持续合成，但在氧气及亚铁离子存在时迅速被降解。氧及亚铁离子依赖性的脯氨酸羟化酶(PHD)羟化HIF-α中的特异性脯氨酸残基增加其与肿瘤抑制蛋白(pVHL)的亲和力，组成连接酶复合体，经泛素-蛋白酶途径将HIF-α快速降解。在缺氧及其他病理状态下，PHD催化HIF的反应受阻，蛋白酶体降解速度减慢，造成HIF-α在细胞内积聚，稳定并转位，由胞质进入胞核，与HIF-1β形成二聚体，进而诱导辅激活蛋白招募入核，与之形成DNA结合复合体，促进低氧反应基因的转录，引起细胞对低氧的一系列适应性反应。

肾性贫血治疗新靶点：PHD-VHL-HIF轴

动物模型表明，HIF稳定剂(PHD抑制剂)可改善慢性疾病及炎症状态下的贫血。早在2010年，PHD抑制剂(FG-2216)的1期临床试验即提示对HIF系统的药理学靶目标干预可刺激内源性EPO产生。而后，FG-4592在CKD非透析、透析患者中的2期临床试验同样得到令人鼓舞的结论。药物受试患者血红蛋白对比安慰剂组或自身基础值，均存在统计学意义的升高。并且，除却刺激内源性EPO合成外，HIF稳定剂也表现出对铁吸收与利用方面的有益效果，在各试验中，转铁蛋白饱和度降低和总铁结合力升高与铁利用增多相符合。服用FG-4592的血液透析患者分为三组：无补铁组、口服补铁组和静脉补铁组，观察12周，无补铁组血红蛋白较静脉补铁组无统计学差异，且高于口服补铁组。除我单位参与的FG-4592临床试验以外，另有其他公司，GSK1278863与AKB6548的2期临床试验也均取得了类似的结果，血红蛋白水平的升高与试验药物的剂量呈正相关，同时与对照组相比存在显著差异。并且各个临床试验均未观察到与对照组比较明显升高的不良反应率，表明其安全性亦十分良好。2017年我单位结束的FG-4592的3期临床试验，在血红蛋白提升方面也得出了相似的结论。

安全性方面，HIF稳定剂表现依旧良好。受试期间统计有出现头痛、恶心呕吐、发热、皮疹等不良事件，但与安慰剂组相比，无明显的统计学差异，且经过相关处理后，症状即可缓解。

HIF治疗CKD贫血的理论依据

EPO是由肾脏皮质和外髓部小管周围的纤维母细胞产生的，肾脏产生EPO受肾脏皮质及外髓部组织含氧量的调节，肾脏局部的独特结构使得当相应部位氧耗量变大时，容易出现组织缺氧。HIF-2α是肾脏、肝脏和视网膜等组织EPO产生的主要调节因子，故HIF稳定剂在肾性贫血治疗中优势明显，在此不作赘述。

除EPO缺乏以外，CKD患者贫血的发生与机体铁代谢异常同样有着密切的关系。大多数CKD患者存在绝对的铁缺乏与功能性铁缺乏，即虽然体内铁储存充足或过量，但可利用的循环铁水平降低，不能维持正常的红系生成。这种铁利用障碍是炎症性贫血(或称为慢性病贫血)的一个重要特征。相当一部分的CKD患者存在慢性炎症状态，这可能与感染发生率升高和血液透析患者炎症因子增加存在一定联系。另外，近期的一些研究提示，CKD患者吸收铁及储存铁释放功能受损可能由铁调素增多引起。

上文提到，我们在研究中发现，HIF稳定剂在铁代谢方面也有着独立的正向作用。因为相关研究发现，HIF系统的激活恰能提高系统中铁的摄取及代谢。HIF-2α能调节二价金属调节蛋白1及十二指肠细胞色素酶b，使三价铁离子还原为亚铁离子从而被肠道细胞吸收。转铁蛋白及其可溶性受体也是HIF的直接转录调节靶点。

铁调素的表达主要依赖于体内铁水平、红细胞生成需求、缺氧及炎症信号等。铁含量升高或炎症状态增加铁调素的表达，形成负反馈限制铁的进一步吸收。而贫血及缺氧抑制铁调素的水平，能促进红系生成、增加铁的利用。HIF除直接下调铁调素的转录外，可能还参与诱导弗林蛋白转换酶和跨膜丝氨酸蛋白酶6，抑制BMP6-HJV-SMAD信号通路，从而间接降低铁调素水平，达到促进铁代谢的目的。

综上，基于HIF稳定剂在临床试验中令人欣喜的结果，我们有理由相信，在不远的将来PHD抑制剂能够替代促红细胞生成刺激剂成为肾性贫血治疗新的里程碑。未来，HIF的各种病理生理作用及调节机制或可更好的被人们所熟知，从而在攻克疾病中成为不可替代的作用靶点。